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Malattia neurologica in adulti con infezione da virus Zika e chikungunya in Brasile: uno studio prospettico osservazionale

Nel corso degli ultimi 5 anni, il Brasile è stato colpito da focolai senza precedenti di infezioni da parte di arbovirus, tra cui i virus Zika e chikungunya, su un background di circa 40 anni di circolazione della dengue. Tutti e tre i virus sono trasmessi dalla zanzara Aedes aegypti e causano malattia febbrile con artralgia e rush; il virus dengue può anche causare malattia emorragica ed è stato occasionalmente collegato a malattia neurologica. Il ruolo dei virus Zika e chikungunya nel causare malattia neurologia, che può esitare in disabilità e morte, è stato riconosciuto dai clinici, in particolare nelle aeree epidemiche.
Un’associazione tra il virus Zika e la sindrome di Guillain-Barré è stata descritta per la prima volta nella Polinesia Francese nel 2013 e successivamente descritta in altre zone. Ampi focolai di Zika hanno colpito il Brasile a partire dal 2015, quando altre forme di malattie neurologiche e congenite data dal virus Zika sono state riportare per la prima volta. Il ruolo dello ZIka nel causare malattie del SNC dopo il periodo neonatale non è ancora ben definito, con la letteratura che comprende per lo più case reports e piccoli case series. L’infezione da virus chkungunya è stata collegata a malattie nel SNC che del SNP, tuttavia solo pochi ampi studi ne hanno decritto l’importanza.
La diagnosi di infezione con questi abrovirus è basata sulla detezione del genoma virale tramite PCR o la misurazione degli anticorpi specifici IgM con ELISA. In quanto Zika e dengue sono entrambi flavovirus, la cross-reattività sierologica tra loro può complicare il diagnostico basato sugli anticorpi; questo non è un problema con chikungunya in quanto appartiene a una famiglia diversa (Togaviridae). Dopo un’infezione da arbovirus, si sviluppa tipicamente un’immunità che dura per tutta la vita. Per il dengue, infezioni successive da differenti sierotipi possono causare una malattia più severa. Nonostante studi di laboratorio suggeriscano che l’entrata del virus Zika entri nelle cellule possa essere facilita dagli anticorpi per il dengue, dati epidemiologici indicano che l’esposizione precedente al dengue possa proteggere per l’infezione sintomatica da Zika. Le infezioni con più di un patogeno sono pensate contribuire a una malattia più severa in alcune infezioni cerebrali. L’effetto di infezione precedenti da dengue o chikungunya sul rischio di sviluppare la malattia neurologica da Zika non è conosciuto, tuttavia, la coinfezione da arbovirus è stata riportata in alcuni pazienti con malattia neurologica.
Per comprendere meglio lo spettro della malattia neurologica immunomediata dell’infezione e post infezione causata da arbovirus e l’effetto dell’infezione duale, gli autori hanno studiato adulti con sospetta malattia neurologica da arbovirus in Pernambuco, Brasile durante i focolai di Zika e chikungunya del 2015-16. Si sono specialmente interessati se il pattern della malattia differisse in accordo con l’arbovirus responsabile dell’infezione e se i pazienti con infezione da più di un virus avessero un differente spettro di malattia e gravità.

Sono stati reclutati pazienti adulti con 18 o più anni che hanno fatto riferimento all’Hospital da Restauração con sospetto di malattia neurologica acuta e una anamnesi positiva per sospetta infezione da arbovirus. Gli autori hanno ricercato evidenze di infezione da Zika, chikungunya o dengue tramite la ricerca di RNA virale o anticorpi IgM specifici in siero o LCR. I pazienti sono stati raggruppati in accordo alla loro diagnosi di laboratorio e poi confrontati in base alle caratteristiche cliniche e demografiche.
Questo è il più ampio studio del suo genere che compara le malattie neurologiche associate a Zika e quelle associate a chikungunya. Gli autori hanno mostrato che, nonostante il virus causi quasi nello stesso numero di casi di manifestazioni a livello del SNC o SNP, la sindrome di Guillain-Barrè è predominante in pazienti con infezione da Zika, mentre malattia a livello del SNC è più comune nei pazienti con infezione da chikungunya.
Nelle due decadi passate è stata osservata una rimarchevole diffusione della distribuzione di questi arbovirus. Il virus chikungunya, identificato per la prima volta in Tanzania nel 1953, ha causato focolai in Africa e sud est asiatico negli anni Sessanta e Settanta. Da 2004 in avanti, il virus chikungunya ha causato epidemie, diffondendosi nelle isole del Pacifico nel 2011 e nelle Americhe nel 2013. Il virus Zika si è diffuso ancora più rapidamente. Isolato inizialmente in Uganda nel 1947, il virus è stato considerato causare occasionale malattia febbrile. Tuttavia, il virus Zika ha causato ampi focolai in Micronesia nel 2007, Polinesia Francese nel 2014 (dove il collegamento con la sindrome di Guillain-Barré è stato per la prima volta riconosciuto) e Brasile nel 2015 dove il suo ruolo come causa di microcefalia è stato stabilito. Con la diffusione degli arbovirus, la necessità di comprendere le loro manifestazioni severe e l’effetto di una doppia infezione è diventato sempre più cruciale, particolarmente perché le aree colpite in sovrapposizione da virus differenti sono in aumento.
In questo lavoro è emerso che sia il virus Zika che chikungunya possono causare la sindrome di Guillain-Barré; con i pazienti affetti da Zika che hanno presentato i sintomi più precocemente rispetto a quelli con infezione da chikungunya (in media 7 vs 26 giorni). L’insorgenza rapida della sindrome di Guillain-Barré dopo l’infezione da Zika è stata suggerita essere una caratteristica utile per la sua distinzione, riflettendo meccanismi para-infezione piuttosto che post-infezione, ma se questo intervallo di tempo sia significativamente più corto che per altri patogeni non è chiaro. Un’alta incidenza di coinvolgimento facciale è stata suggerita essere un marker di sindrome di Guillain-Barré associata allo Zika, ma gli autori hanno trovato che il coinvolgimento facciale era ugualmente comune in pazienti con sindrome di Guillain-Barré associata al chikungunya.
Approssimativamente metà dei pazienti con infezione da chikungunya con affezione del SNC presentava mielite. Nonostante la mielite sia stata descritta in precedenza in infezione da chikungunya, la sua importanza rispetto all’encefalite non era stata enfatizzata. È stata anche osservata mielite in pazienti con mono infezione da Zika o con doppia infezione in questo studio. L’encefalomielite disseminata acuta è risultata essere un’altra importante presentazione osservata, in modo particolare dopo infezione da chikungunya; questo risultato suggerisce che l’infezione possa risultare in una malattia del SNC post infezione immunomediata.
Gli autori erano particolarmente interessati a verificare se la doppia infezione neurologica da arbovirus fosse più severa rispetto alla mono infezione, come suggerito da report preliminari e osservato in altre infezioni cerebrali. È emerso che le doppie infezioni erano comuni, rendendo conto per circa un terzo dei pazienti con un test di laboratorio positivo per arbovirus. È inoltre stato osservato che i pazienti con sindrome di Guillain-Barré e doppia infezione più spesso richiedevano supporto intensivo e ventilazione meccanica e hanno passato quasi 7 giorni in più ospedalizzati rispetto a quelli con Zika o chikungunya in mono infezione, cosa che suggerisce che pazienti con doppia infezione abbiano malattia più severa. Non sono state trovate evidenze che pazienti con infezione dungue precedente avessero malattia più severa, nonostante sia stato osservato un più alto tasso di esposizione a dengue in tutti i gruppi di malattie.
Presentazione con malattia cerebrovascolare è risultata essere quasi 3 volte più comune in pazienti con doppia infezione rispetto a quelli con singola, nonostante la significatività diminuisse quando sono stati tenuti in conto altri fattori di rischio più forti (età, ipertensione e diabete); suggerendo che questa malattia sia multifattoriale.
In conclusione, è stato mostrato che l’infezione da Zika era associata a varie manifestazioni del SNC e SNP oltre la sindrome di Guillain-Barré, mentre per l’infezione da virus chikungunya le presentazioni più importanti erano encefalite e mielite. L’effetto globale dei focolai di arbovirus sui servizi neurologici è ampio: il 10% degli ingressi nel reparto di neurologia nel corso di 2 anni erano pazienti con infezione da arbovirus confermata da analisi di laboratorio. I clinici e i servizi di salute pubblica dovrebbero essere coscienti dell’ampio spettro di malattie neurologiche collegate ad abrovirus e considerare che la doppia infezione è comune e può influenzare il pattern e la severità di malattia.

Neurological disease in adults with Zika and chikungunya virus infection in Northeast Brazil: a prospective observational study

Maria Lúcia Brito Ferreira, Maria de Fatima Pessoa Militão de Albuquerque, Carlos Alexandre Antunes de Brito, Rafael Freitas de Oliveira França, Álvaro José Porto Moreira, Maria Íris de Morais Machado, Roberta da Paz Melo, Raquel Medialdea-Carrera, Solange Dornelas Mesquita, Marcela Lopes Santos, Ravi Mehta, Rafael Ramos e Silva, Sonja E Leonhard, Mark Ellul, Anna Rosala-Hallas, Girvan Burnside, Lance Turtle, Michael J Griffiths, Bart C Jacobs, Maneesh Bhojak, Hugh J Willison, Lindomar José Pena, Carlos A Pardo, Ricardo A A Ximenes, Celina Maria Turchi Martelli, David W G Brown, Marli Tenório Cordeiro, Suzannah Lant, Tom Solomon

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30232-5/fulltext

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