Un meccanismo venoso di ventricolomegalia condiviso dalle lesioni cerebrali traumatiche e dall’invecchiamento normale

Una comune conseguenza della senescenza è il restringimento globale del tessuto cerebrale, che ha condotto all’uso del termine ‘normale per l’età’ al momento della diagnosi di atrofia cerebrale. Considerata essere parte di questo fenomeno, la dilatazione ventricolare correlata all’età di per sé non rappresenta una condizione patologica. Ciò nonostante, la prominente ventricolomegalia riflette stati patologici, come malattia di Alzheimer e idrocefalo normoteso idiopatico (INI), entrambi prevalenti nella popolazione anziana. Due maggiori meccanismi sono stati postulati sottostare la dilatazione ventricolare patologica: accelerata atrofia cerebrale dovuta a degenerazione cellulare e anormale accumulo di liquido cefalorachidiano (LCR). Mentre l’atrofia cerebrale è una caratteristica comune delle malattie neurodegenerative, INI è pensato coinvolgere anormale assorbimento di LCR, anche se l’esatto meccanismo è sconosciuto. L’allargamento ventricolare puramente dipendente dall’età è stato quasi solamente associato ad atrofia parenchimale, dovuta a perdita neuronale, ma l’influenza del LCR non è stata sufficientemente studiata.
Recentemente, gli autori hanno riportato che cambiamenti nel drenaggio venoso cerebrale avvengono comunemente nel normale processo di invecchiamento e in INI, basandosi su di un nuovo metodo di seguimento del flusso sanguigno che usa le fluttuazioni intrinseche della desossiemoglobina. Questa tecnica permette un’ampia misurazione del tempo di perfusione, comprendo gli aspetti venosi della vascolarizzazione. Le analisi includono la misurazione della fase nelle oscillazioni spontanee a bassa frequenza (the spontaneous low-frequency oscillation - sLFO) del segnale dei livelli ossigenazione dipendenti del sangue (BOLD), che variano tra le varie parti del cervello. Questi sLFO originano dalle fluttuazioni della circolazione corporea e, pertanto, appartengono primariamente alla componente di rumore della RM funzionale che viene diminuita con procedure di pulizia dei dati strette. Gli autori hanno precedentemente osservato un cambio relativo del tempo di perfusione con l’invecchiamento a livello dell’area periventricolare, un territorio del sistema venoso profondo. Questo cambiamento del tempo venoso è risultato essere ancora più pronunciato in INI. Questi risultati suggeriscono un cambiamento patologico che sottostà a INI, quale una dissociazione del tempo venoso tra il sistema venoso superficiale e profondo. Esistono varie spiegazioni per la patologia di INI e l’insufficienza venosa è stata considerata come una candidata partecipante. Tuttavia, la causalità tra l’osservato cambiamento del tempo venoso e lo sviluppo di INI non è chiara. Mentre l’insufficienza venosa può compromettere il riassorbimento del LCR, il suo drenaggio allevia la vantricolomegalia nell’INI avanzato, migliorando il flusso sanguigno deficitario così come i sintomi. Ulteriori dettagli su questi fenomeni correlati all’età potrebbero fornire nuovi punti di vista sulla relazione causale e la sottostante fisiologia.
In questo studio di follow-up con un’ampia coorte di soggetti sani (n=225, rango di età 21-89 anni), gli autori hanno investigato la relazione tra il tempo di perfusione venosa e parametri volumetrici. Assieme alla misura ventricolare, lo spazio sulcale subaracnoideo è stato valutato come un indice di atrofia tissutale. Per esplorare la relazione tra gli effetti correlati all’età e la ventricolomegalia, hanno anche incluso pazienti con lesioni traumatiche cerebrali (traumatic brain injury - TBI, n = 71, rango di età: 12–70 anni), una condizione che si presenta sia con atrofia cerebrale che con allargamento ventricolare, in un ampio rango di età. In quanto TBI è una condizione acquisita che è ampiamente indipendente dall’età e dalla predisposizione, il suo studio potrebbe permettere una analisi dei multipli possibili meccanismi di allargamento ventricolare. Il grande dataset di controllo è stato usato per stimare e controllare per l’effetto età, per esplorare le interazioni tra il normale invecchiamento e il danno e quindi fornire informazioni riguardo le relazioni generali tra il cambiamento del tempo venoso e l’allargamento ventricolare.

I soggetti sani e i pazienti con TBI sono stati confrontati usando RM volumetrica e il nuovo metodo di analisi di tempo di perfusione venosa. La volumetria, focalizzandosi sullo spazio del LCR, ha rivelato che lo spazio sulcale e le dimensioni ventricolari presentano differenti profili a seconda dell’età; con il secondo che ha presentato un pattern di crescita quadratico piuttosto che lineare. Il cambiamento del tempo venoso precedeva di poco questa variazione, supportato un ruolo del drenaggio venoso nella ventricolomegalia. In TBI è stato osservato un piccolo, ma significativo effetto di malattia sul tempo venoso, ma tendeva a diminuire all’aumentare dell’età al momento del danno, suggerendo un meccanismo sovrapposto a quello presente nell’invecchiamento normale.
Questi dati supportano la visione che esistano almeno due meccanismi sottostanti l’allargamento ventricolare in generale, uno che accompagna un cambiamento del pattern del drenaggio venoso e un altro molto probabilmente correlato a una primaria perdita neuronale. Contributori indipendenti a questi due meccanismi sono suggeriti dalla bassa correlazione tra il cambiamento di tempo venoso e cambiamenti morfologici, in aggiunta ai diversi profili durante la vita. Questa dissociazione dei profili temporali è stata riportata nei cambiamenti del volume della sostanza bianca e grigia con l’età, presumibilmente dovuti ad allargamento ventricolare che affetta selettivamente la prima. Per quanto riguarda il cambiamento temporale tra il sistema venoso superficiale e profondo, un’interazione tra l’effetto di TBI e dell’età suggerisce un meccanismo condiviso con l’effetto dell’età solo. Questa osservazione è generalmente compatibile con il concetto proposto da lungo tempo che TBI acceleri l’invecchiamento; tuttavia, cambiamenti del drenaggio venoso non sono mai stati considerati essere un fattore che promuova la ventricolomegalia, e pertanto meritano ulteriori future indagini. Degno di nota, gli autori hanno fallito nell’individuare un effetto del danno assonale diffuso in pazienti con TBI nelle loro analisi principali, possibilmente perché il 92% dei TBI con lesioni focali erano causati da incidenti di traffico, nei quali la patologia del danno assonale diffuso può coesistere. Il numero campionario potrebbe anche essere stato troppo piccolo per individuare una riduzione dell’effetto. Cambiamenti strutturali focali, inclusa atrofia del corpo calloso, potrebbero avere influenzato le regioni interessate dall’analisi.
Tra i marker non basati sulla perfusione, un candidato che potrebbe collegare INI con l’età è la deposizione di ferro. Così come è emerso da studi in TBI, l’emorragia, sia ventricolare che non, è uno dei maggiori fattori predittivi di idrocefalo. Il deposito di ferro è anche un recente bersaglio della ricerca sull’invecchiamento del cervello. Un altro cambiamento comunemente individuato in queste condizioni è la diminuzione della rigidità tissutale, un relativamente nuovo biomarker che proviene dall’elastografia con RM. Questo fenomeno, individuato consistentemente nelle regioni periventricolari nell’invecchiamento, in TBI e INI è particolarmente interessante in relazione ai cambiamenti del drenaggio vascolare di questo lavoro. Approfittando della natura non invasiva del mappaggio dei cambiamenti del tempo venoso basati su BOLD, valutazioni prospettiche e longitudinali di ampie coorti potrebbero fornire nuove informazioni riguardo questo fenomeno.
In conclusione, dato che l’idrocefalo post TBI può essere asintomatico e occasionalmente sottovalutato, i risultati suggeriscono un collegamento tra il drenaggio venoso e l’accumulo di LCR. Pertanto, l’idrocefalo, coinvolgendo un’insufficienza del sistema venoso, potrebbe essere parte del normale invecchiamento, può essere individuato in modo non invasivo ed essere potenzialmente trattabile. Future investigazioni riguardo l’applicazione clinica di questo paradigma per la valutazione della funzione venosa sono quindi necessarie.

A venous mechanism of ventriculomegaly shared between traumatic brain injury and normal ageing

Toshihiko Aso, Genichi Sugihara, Toshiya Murai, Shiho Ubukata, Shin-ichi Urayama, Tsukasa Ueno, Gaku Fujimoto, Dinh Ha Duy Thuy, Hidenao Fukuyama and Keita Ueda

https://academic.oup.com/brain/article/143/6/1843/5830895