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La proteina plasmatica fosforilata tau181 come biomarker la malattia di Alzheimer

Più di 50 milioni di persone in tutto il mondo sono affette da demenza e il costo delle cure ha raggiunto 1 trilione di dollari americani nel 2018. Depositi di β amiloide e patologia tau sono le caratteristiche patologiche che definiscono la malattia di Alzheimer. Il rilevamento in vivo di questi processi è cruciale per la diagnosi della malattia, la sua definizione biologica e per selezionare i soggetti per trial clinici. Nonostante il liquido cefalorachidiano (LCR) e i biomarkers PET di β amiloide e tau siano altamente accurati per rilevare la malattia di Alzheimer, i costi e la bassa accessibilità degli strumenti necessari per individuare questi biomarker ostacolano la praticabilità del loro uso nella diagnosi clinica e nello screening dei trial clinici. L’accessibilità e il rapporto costo-efficacia dei biomarker basati su esami del sangue, rende questi ultimi attrattivi per l’uso di prima linea in clinica e per facilitare l’arruolamento e il monitoraggio nei trial clinici. I livelli sanguigni della catena leggera del neurofilamento, un marker di danno neuronale, sono aumentati nella malattia di Alzheimer, ma questo biomarker presenta bassa specificità, in quanto aumenti anomali sono anche riportati in numerosi altri disordini neurodegenerativi, come l’atrofia multisistema, la sindrome cortico-basale e la paralisi sopranucleare progressiva.
Un altro avanzamento riguardo i biomarker nella malattia di Alzheimer è l’uso di prove basate sulla spettrometria di massa per la β amiloide plasmatica (rapporto di β1-42 amiloide e β1-40 amiloide) che riflette l’amiloidosi cerebrale. Tuttavia, queste prove hanno delle limitazioni, tra cui la sostanziale espressione periferica di β amiloide, che risulta in una meno pronunciata diminuzione del rapporto plasmatico di amiloide β1-42 e amiloide β1-40 nel plasma al confronto col LCR e una più grande sovrapposizione tra le concentrazioni di β amiloide tra individui con PET di β amiloide positivi e PET negativi. Inoltre, l’amiloidosi cerebrale è presente nel 10-30% di individui senza deficit cognitivi. Al contrario, la proteina tau fosforilata in treonina 181 (p-tau181) nel LCR è un marker altamente specifico della malattia di Alzheimer che rimane normale in altre demenze. Pertanto, un test sanguigno per p-tau181 potrebbe essere un grande avanzamento per la diagnostica. Alcuni studi precedenti con saggi indirizzati a individuare le distinte specie di tau hanno riportato risultati promettenti per la p-tau181 plasmatica come biomarker per la malattia di Alzheimer. Tuttavia, alcuni di questi saggi avevano una sensibilità statistica insufficiente per esaminare individui in fase preclinica e con deficit cognitivi e non è chiaro se la specifica patologia tau-Alzheimer fosse individuata.
In questo lavoro, gli autori hanno riportato le performance di un saggio ultrasensibile per la p-tau181 plasmatica che potrebbe essere implementato per la valutazione pratica della patofisiologia della malattia di Alzheimer in vivo. Si sono posti l’obiettivo di valutare se la p-tau181 plasmatica possa: (1) possa differenziare la malattia di Alzheimer da nessun deficit cognitivo, da deficit cognitivo lieve (mild cognitive impairment - MCI) dovuto alla malattia di Alzheimer e da altre patologie neurodegenerative; (2) riflettere le anomalie individuate con PET di tau o amiloide; (3) predire il declino cognitivo futuro e l’atrofia ippocampale.

Gli autori hanno sviluppato e validato un immunoassay ultrasensibile per la p-tau181. La performance dell’assay è stata valutata in quattro coorti prospettiche. La coorte di ricerca ha compreso pazienti con malattia di Alzheimer e controlli sani. Due coorti di valutazione (TRIAD e BioFINDER-2) hanno incluso adulti anziani senza deficit cognitivi (età media 63-69 anni), partecipanti con MCI, malattia di Alzheimer e demenza frontotemporale. In aggiunta, TRIAD ha incluso adulti giovani sani (età media 23 anni) e BioFINDER-2 ha incluso pazienti con altri disordini neurodegenerativi. La coorte di medicina di base, che ha reclutato partecipanti a Montreal, Canada, ha compreso partecipanti della comunità senza diagnosi di patologie neurologiche e pazienti indicati dai medici di medicina di base del Canadian National Health Service per cure specialistiche. Le concentrazioni plasmatiche di p-tau181 sono state confortate con gli stabiliti biomarker del LCR e PET.
Sono stati studiati 37 individui provenienti dalla coorte di ricerca, 226 dalla prima coorte di validazione (TRIAD), 763 della seconda coorte di validazione (BioFINDER-2) e 105 dalla coorte di medicina di base, per un totale di 1131 individui. In tutte le coorti, la p-tau181 plasmatica ha mostrato un graduale aumento lungo la progressione della malattia di Alzheimer, dalle più basse concentrazioni in giovani adulti β amiloide negativi e adulti anziani senza deficit cognitivi, più alte concentrazioni in adulti anziani senza deficit cognitivi β amiloide positivi o con MCI, fino alle massime concentrazioni rilevate nei gruppi MCI β amiloide positivi o con malattia di Alzheimer.

Questo test per la p-tau181 plasmatica ha permesso l’identificazione della patologia tau cerebrale, mostrando aumentate concentrazioni plasmatiche di p-tau181 in individui con patologia β amiloide che erano negativi alla PET tau. Inoltre, la p-tau181 plasmatica ha fornito un’alta accuratezza diagnostica per la malattia di Alzheimer in quattro coorti indipendenti, ha discriminato adulti anziani senza deficit cognitivi β amiloide positivi e individui con MCI β amiloide positivi da adulti anziani senza deficit cognitivi β amiloide negativi e giovani adulti, mostrando alte performance nell’identificazione di pazienti con diagnosi clinica di malattia di Alzheimer con stato di amiloide cerebrale sconosciuto. La p-tau181 plasmatica ha differenziato la malattia di Alzheimer da numerose altre patologie neurodegenerative con alte performance. In aggiunta, la p-tau181 plasmatica ha predetto il declino cognitivo e l’atrofia ippocampale in un periodo di un anno.
La specificità della p-tau per la malattia di Alzheimer, come precedentemente mostrato nel LCR, è stata corroborata nel plasma dal presente studio, rendendola un biomarker desiderabile per l’uso clinico. Studi precedenti che hanno usato assay per la p-tau181 plasmatica basati su diverse tecnologie hanno riportato accuratezza moderata della p-tau181 nel discriminare la malattia di Alzheimer da controlli senza demenza. Tuttavia, questi assay precedenti non sono stati applicati a coorti ampie, indipendenti e non includevano disordini neurodegenerativi diversi dalla malattia di Alzheimer e alcuni non erano sufficientemente sensibili per misurare le concentrazioni plasmatiche di p-tau181 in molti partecipanti. L’asssay ultrasensibile presentato in questo studio misura in modo specifico la parte N-terminale di p-tau181, come verificato in esperimenti di spettrometria di massa e la forte correlazione tra le concentrazioni di p-tau181 plasmatica e nel LCR indica che misuri specificamente la p-tau181 di derivazione cerebrale. Inoltre, similmente alla p-tau181 nel LCR, la p-tau181 plasmatica ha separato la malattia di Alzheimer da altri disordini neurodegenerativi con alta accuratezza, indicando che questo assay possa essere un marker specifico della patologia tau nella malattia di Alzheimer. L’assay ha distinto la malattia di Alzheimer da fenotipi di taupatie primarie, incluse la paralisi sopranucleare progressiva e la sindrome corticobasale, entrambe le quali presentano una patologia tau simile a quella trovata nella malattia di Alzheimer.
In conclusione, questo assay ad alta sensibilità per il rilevamento della p-tau181 plasmatica potrebbe rappresentare il primo, semplice e pratico test per la diagnosi della malattia di Alzheimer. Questa tecnologia ha applicazioni per la diagnosi e il reclutamento in trial disease-modifying. L’assay per la p-tau181 plasmatica ha il potenziale di essere incorporato nella pratica clinica come un rapido test di screening per escludere la malattia di Alzheimer e per guidare la terapia e la gestione clinica dei pazienti con demenza.

Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer’s disease: a diagnostic performance and prediction modelling study using data from four prospective cohorts

Thomas K Karikari, Tharick A Pascoal, Nicholas J Ashton, Shorena Janelidze, Andréa Lessa Benedet, Juan Lantero Rodriguez, Mira Chamoun, Melissa Savard, Min Su Kang, Joseph Therriault, Michael Schöll, Gassan Massarweh, Jean-Paul Soucy, Kina Höglund, Gunnar Brinkmalm, Niklas Mattsson, Sebastian Palmqvist, Serge Gauthier, Erik Stomrud, Henrik Zetterberg, Oskar Hansson, Pedro Rosa-Neto, Kaj Blennow

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30071-5/fulltext

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