La responsività cerebrale fornisce una lettura individuale del recupero motorio post ictus

Il recupero post ictus è permesso a differenti scale, dalle singole cellule a tutti i circuiti cerebrali. Tra minuti a ore dopo l’ictus, una cascata di processi cellulari e biochimici viene scatenata, risultando non solo in necrosi e infiammazione, ma anche nella formazione di nuove sinapsi e nella gemmazione di assoni, contribuendo alla ristorazione funzionale. Questi principi fondamentali post ictus governano la neuroplasticità e sono pertanto il fondamento del recupero. Di conseguenza, gli approcci neuro riabilitativi hanno lo scopo di ridurre i processi nocivi e favorire quelli benefici. Tuttavia, la ricchezza di dati riguardo la patofisiologia neurale presente nel post ictus è contrastata dalla carenza di dati su come promuovere in modo efficiente il potenziale di recupero nel singolo paziente.
Al momento, il grado di deficit motorio nei primi giorni post ictus è il più semplice fattore prognostico per l’outcome motorio. Il suo specifico valore prognostico è, tuttavia, limitato dalla considerevole variabilità interindividuale. Metodi di neurofisiologia così come di neuroimaging non solo hanno fornito comprensioni riguardo i meccanismi sottostanti il recupero a livello di sistema, ma hanno anche aggiunto informazioni pregevoli per predire il recupero motorio. In accordo con questo, quale misura di integrità funzionale dei circuiti motori discendenti, la presenza di potenziali motori evocati (MEP) precocemente dopo l’ictus è un robusto marker di un buon outcome motorio. Tuttavia, l’assenza di MEP non necessariamente esclude un outcome favorevole. Una ragione può essere che i MEP sono limitati alla funzionalità e output della corteccia motoria primaria (M1) e del tratto corticospinale. In contrasto, la performance motoria si basa sul processamento nel contesto di network cerebrali più ampi. Questa restrizione può essere superata dal neuroimaging che permette la valutazione dell’intero sistema sensorimotorio. In questo contesto, studi di RM funzionale hanno rivelato che la riorganizzazione dell’attività e della connettività dei circuiti corticali motori è correlata al recupero della funzione motoria post-ictus. Inoltre, la distruzione dell’integrità della sostanza bianca indotta dalla lesione misurata dalla diffusione alla RM ha mostrato essere associata all’outcome motorio. Ciononostante, identificando per lo più la riorganizzazione dei circuiti a livello di popolazione, le misure cliniche individuali, neurofisiologiche o marker di neuroimaging da soli hanno raramente attraversato il confine per essere biomarker che vengano ampiamente utilizzati nella pratica clinica. L’algoritmo per la predizione del potenziale recupero (PREP), combinato a parametri clinici, di stimolazione magnetica transcranica (TMS) e di neuroimaging, costituisce un’eccezione, con il suo ulteriore sviluppo a PREP2 è stato provato essere utile in contesti clinici. Tuttavia, esiste una grande necessità per nuovi metodi che permettano un’accurata predizione del potenziale di recupero funzionale nei singoli pazienti.
A questo riguardo, un approccio innovativo per la valutazione dell’integrità del sistema motorio è la combinazione di TMS ed EEG. La combinazione permette non solo di studiare l’immediata risposta neurale indotta dalla TMS nel sito di stimolazione, ma anche di caratterizzare gli effetti a livello di circuito sulla propagazione dell’attività indotta a regioni cerebrali distanti connesse funzionalmente al sito di stimolazione. Pertanto, i potenziali EEG evocati dalla TMS (TEPs), come la risposta corticale alla TMS, forniscono una lettura delle proprietà neuronali in regioni motorie lesionate, mentre valutano simultaneamente l’integrità dell’intero sistema funzionale. La TMS-EEG possiede, in aggiunta, un range di vantaggi al confronto con i metodi convenzionali di TMS e RM funzionale: eccitando in modo non invasivo una regione cerebrale e registrando direttamente la sua risposta, la TMS-EGG non fa affidamento sull’integrità dei circuiti periferici né sull’abilità di eseguire un compito comportamentale. Queste proprietà rendono la TMS-EEG particolarmente utile in pazienti con ictus, specialmente in pazienti severamente colpiti o plegici.
Pertanto, per delucidare il potenziale della TMS-EGG nel recupero della funzione motoria dopo un ictus, gli autori hanno utilizzato la TMS con neuronavigazione in combinazione a EEG ad alta densità per misurare le risposte cerebrali di M1 ipsilesionale in 28 pazienti con ictus con deficit motori unilaterali da medi a severi in uno stadio precoce subacuto. Inoltre, hanno rivalutato 25 pazienti tra più di 3 e mesi post ictus. Importante per quanto riguarda la traslazione, i pazienti presentavano un ampio spettro di diverse localizzazioni delle lesioni dal tronco encefalico alla corteccia. Tuttavia, nessuno dei pazienti presentava una lesione diretta della corteccia motoria stimolata. Gli autori hanno ipotizzato che le risposte evocate dalla TMS-EEG su M1 ipsilesionale possano differenziare tra soggetti sani e pazienti con ictus ne domini tempo e tempo-frequenza. Hanno inoltre supposto uno stretto collegamento con il deficit motorio e lo stato clinico così come nella quantità del recupero a 43 mesi post ictus.

Nella fase precoce post ictus (6,7 giorni in media), le rispose evocate da TMS-EEG a livello di M1 ipislesionale sono state caratterizzate da due risposte morfologiche marcatamente distinte. Nel primo gruppo di pazienti, la TMS ha elicitato una risposta EEG differenziata e sostenuta con una serie di deflezioni sequenziali che hanno coinvolto entrambi gli emisferi. Questo tipo di risposta assomigliava al pattern di attivazione bilaterale osservato nel gruppo di confronto di soggetti sani. Al contrario, un sottogruppo di soggetti severamente affetti, la TMS ha evocato una risposta locale lenta e semplificata. La quantificazione delle risposte TMS-EEG nei domini tempo e tempo-frequenza ha rivelato che i pazienti con ictus presentavano risposte semplici e più lente con più grandi ampiezze al confronto con i controlli sani. Importante, questi pattern di attività dopo ictus non solo erano collegati all’iniziale deficit motorio, ma anche al recupero motorio a 43 mesi post ictus. Pertanto, questi dati hanno rivelato un sostanziale deficit degli effetti locali, così come interazioni causali nel contesto dei circuiti motori in un periodo precoce post ictus. In aggiunta, per i pazienti affetti in modo severo con assenza di MEP e identico fenotipo clinico, la TMS-EEG ha fornito pattern di risposta differenziati, indicativi del potenziale del recupero funzionale. Quindi, la TMS-EEG estende il repertorio metodologico per la ricerca nell’ictus, permettendo la valutazione di profili di risposta individuale.
Un ulteriore obiettivo di questo studio era quello di stabilire un nuovo approccio per individuare e potenzialmente seguire i correlati neurali dei deficit motori indotti da ictus e il recupero, quindi complementare i precedenti paradigmi che utilizzano RM funzionale o TMS. Basandosi su un’accurata descrizione della funzione motoria degli arti superiori con un’elaborata batteria di test motori e una sistematica caratterizzazione delle alterazioni TMS-EEG, il presente lavoro fornisce un chiaro collegamento tra i parametri TMS-EEG e sia il deficit motorio che il recupero della funzione. Fin ora, i parametri di TMS quali la soglia di attivazione motoria a riposo i MEP sono stati usati per spiegare i deficit motori dopo ictus tramite cambiamenti dell’eccitabilità corticospinale. Per esempio, l’algoritmo PREP2, usa la presenza o l’assenza di MEP come uno dei fattori cruciali per predire l’outcome a lungo termine dopo ictus. Tuttavia, nonostante i MEP forniscano informazioni importati riguardo lo stato del sistema corticospinale dopo ictus, la TMS può solamente valutare in modo indiretto l’eccitabilità del tratto piramidale. I MEP riflettono l’integrità funzionale lungo tutto il circuito corticomotorio e quindi comprendono i meccanismi corticali, subcorticali, tronco encefalico e periferici. Dopo un ictus, alterazioni a diversi livelli come la perdita di motoneuroni, che conduce ad alterata eccitabilità delle cellule rimanenti, compromissione di tratti di fibre e aumentata inibizione, tutte possono influire la risposta motoria periferica alla TMS applicata sulla corteccia motoria. Per il presente studio, rimane aperto se una più forte macchina di TMS o qualsiasi manovra di pre-attivazione avrebbero potuto cambiare pazienti MEP negativi a MEP positivi. Pertanto, un vantaggio essenziale della TMS-EEG sulle applicazioni della TMS standard è che non si basa sull’integrità del tratto corticospinale o su altri circuiti efferenti o afferenti, ma invece misura direttamente l’eccitabilità e l’attività corticale.
Infine, la TMS-EEG arricchisce il repertorio metodologico per la valutazione di pazienti con ictus e fa meno affidamento sull’abilità dei partecipanti di comprendere e ottemperare le istruzioni, non coinvolge il processamento di stimoli sensoriali o l’esecuzione di un’azione, cosa necessaria in particolare per i compiti alla RM funzionale. TMS-EEG, pertanto, permette una valutazione standardizzata di pazienti con ictus e tiene il potenziale di fornire nuovi marker della patofisiologia dell’ictus con implicazioni pratiche riguardo la valutazione, il monitoraggio e potenzialmente anche il potenziamento della riabilitazione. In questo senso, potrebbe anche fornire una lettura personalizzata per interventi mirati come la neuromodulazione allo scopo di ristorare la connettività e complessi pattern di attività.

Brain responsivity provides an individual readout for motor recovery after stroke

Caroline Tscherpel, Sebastian Dern, Lukas Hensel, Ulf Ziemann, Gereon R. Fink and Christian Grefkes

https://academic.oup.com/brain/article/143/6/1873/5831390