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La storia naturale dei sintomi motori nella malattia di Parkinson e la risposta di lunga durata alla dopamina

Più di 50 anni dopo la sua introduzione da parte di George C. Cotzias, la levodopa è ancora il farmaco più efficacie per il trattamento dei sintomi motori della malattia di Parkinson. Anche all’alba degli anni 2020, molti Paesi a basso reddito in tutto il mondo stanno ancora vivendo in una “era moderna pre-levodopa”, in quanto l’accesso al trattamento con dopamina è ancora limitato per la maggior parte dei pazienti con malattia di Parkinson e l’inizio della levodopa spesso avviene numerosi anni dopo l’insorgenza dei sintomi motori.
Al momento, numerosi studi hanno descritto la progressione dei sintomi motori e della disabilità nella malattia di Parkinson. Ciononostante, i dati disponibili non sono conclusivi, in quanto la storia naturale della malattia di Parkinson è stata descritta in pazienti trattati, con un ovvio effetto confondente giocato dalla concomitante medicazione dopaminergica. Studi basati su popolazioni hanno mostrato un pattern non lineare di cambiamenti dei sintomi motori nel tempo, che invariabilmente include un plateau in corrispondenza alla risposta alla levodopa e ad altri farmaci dopaminergici. La più grande limitazione della maggior parte di questi studi è l’impossibilità di misurate il tasso di progressione naturate dei sintomi motori della malattia di Parkinson, in quanto i pazienti sono stati valutati in uno stato ON di medicazione e i tentativi di misurare questo tasso sono stati influenzati da numerosi fattori farmacocinetici e farmacodinamici che hanno un effetto sulla risposta individuale al trattamento dopaminergico.
Per superare questo problema, un numero di trial clinici che investigano potenziali terapie disease-modifying ancora usano il cambiamento nel punteggio della Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in stato di OFF overnight come outcome clinico primario per quantificare e confrontare la differente progressione del processo degenerativo tra la terapia bersaglio e il placebo. Questa misura è basata sulla congettura che il punteggio all’UPDRS in OFF overnight possa essere considerato un marker affidabile che riflette la naturale progressione della perdita di cellule dopaminergiche. Tuttavia, l’assunzione quotidiana di levodopa è associata a un sostanziale miglioramento motorio che dura per numerosi giorni dopo l’interruzione del trattamento, fenomeno chiamato risposta di lunga durata alla levodopa (RLD). Nonostante questo fenomeno fosse stato descritto da Cotzias poco dopo l’introduzione della levodopa, gli esatti meccanismi non sono ancora stati chiariti. Mentre la risposta di breve durata (RBD) è strettamente legata alla farmacocinetica plasmatica della levodopa, la RLD sembra essere associata a meccanismi di farmacodinamica più complessi che impiegano giorni per instaurarsi dopo l’inizio della levodopa. È stato suggerito che la magnitudine della risposta motoria alla levodopa risulti dalla combinazione della RLD, della RBD più la produzione endogena di dopamina dai neuroni dopaminergici residui. Comprendere i meccanismi sottostanti alla RLD e la loro relazione con la progressione della malattia di Parkinson è essenziale per disegnare trial clinici per potenziali terapie disease-modifying.
In questo scenario, esistono due principali domande alle quali non è ancora stata trovata risposta: (i) qual è il reale tasso di progressione della malattia di Parkinson? e (ii) lo stato OFF è un marker affidabile di progressione di malattia in pazienti che assumono stabilmente levodopa? Gli autori hanno approfittato delle differenze nel sistema sanitario e nella disponibilità dei trattamenti in una zona dell’Africa sub-sahariana per osservare la progressione naturale della malattia attraverso la collezione di dati clinici di pazienti non trattati che hanno raggiunto i più avanzati e disabilitanti stati di malattia e tramite la valutazione della risposta alla levodopa in monoterapia nel lungo termine. Gli obiettivi di questo studio sono stati: (i) investigare la progressione naturale dei sintomi motori della malattia di Parkinson in una coorte di pazienti consecutivi drug naive valutati a differenti stadi di malattia; (ii) misurare la risposta alla levodopa in monoterapia sui potenziali cambiamenti nella progressione di malattia in uno stato stabile di trattamento usando un design prospettico a 2 anni. Nello specifico, gli autori si sono concentrati sul confronto tra la disabilità motoria naturale (OFF naturale) rispetto a uno stato OFF overnight. La risposta alla levodopa delle caratteristiche motorie assiali che sono generalmente considerate resistenti alla levodopa, come disfagia, instabilità posturale e cadute è stato un obiettivo addizionale di questo studio.

Sono stati arruolati 30 pazienti affetti da malattia di Parkinson (età di insorgenza 58± 14 anni, durata di malattia 7 ± 4 anni) che hanno iniziato un trattamento con levodopa in monoterapia e sono stati valutati in modo prospettico usando la scala UPDRS. I dati sono stati raccolti alla baseline e in follow-up a 1 e 2 anni. La prima somministrazione in assoluto di levodopa ha indotto un significativo miglioramento dei sintomi motori (OFF naturale vs. stato ON alla UPDRS: 41.9± 15.9 vs. 26.8± 15.1, rispettivamente). Al follow-up di un anno, il punteggio UPDRS dopo OFF overnight era considerevolmente più basso dell’OFF naturale (26.5± 14.9). questo effetto non era modificato dalla durata di malattia. Al follow-up a 2 anni, i sintomi motori dopo OFF overnight (30.2± 14.2) erano ancora il 30% più lievi rispetto all’OFF naturale. Lo stato UPDRS ON alla prima assunzione di levodopa era simile al punteggio OFF overnight al follow-up di 1 anno e le due condizioni erano correlate. Al confronto con la progressione naturale delle disabilità motorie, il trattamento con levodopa è risultato in un declino annuale più basso del 31% nel punteggio UPDRS nello stato OFF.
Questi dati suggeriscono che il contributo relativo della RLD al beneficio motorio totale fornito dalla levodopa è più grande di quello stimato in modelli precedenti, specialmente in stadi avanzati di malattia di Parkinson. In accordo con evidenze recenti, i dati di questo lavoro non forniscono prove che la levodopa abbia un impatto sulla sottostante progressione della disabilità motoria, ma solamente suggeriscono che il suo effetto sintomatico ritardi la progressione naturale della disabilità motoria, agendo tramite i complessi meccanismi della RLD. Questa interpretazione è supportata dalla ricomparsa di una disabilità motoria simile alla baseline dopo un periodo di washout più lungo di 15 giorni, cosa in linea con la nozione che la RLD possa durate svariate settimane. Il peggioramento stimato del punteggio alla UPDRS è stato di 2,3 punti nei pazienti sub-sahariani trattati con levodopa, simile al tasso descritto per pazienti europei, che varia tra 2,24 e 2,46. Questo rafforza la validità dei presenti risultati e conferma le similitudini in termini delle caratteristiche della malattia di Parkinson e la risposta alla levodopa tra gli africani sub-sahariani e le popolazioni europee.
Viene fornita evidenza che supporta la persistenza di RLD indipendentemente dalla durata di malattia, anche negli stadi più avanzati della malattia di Parkinson. nel complesso, nonostante la monoterapia con levodopa quotidiana fosse associata con lo sviluppo di fluttuazioni motorie e discinesia al follow-up nella maggior parte dei pazienti, le performance motorie in OFF overnight erano invariabilmente meno severe rispetto alla baseline, anche quando i pazienti sono stati seguiti per un intervallo temporale fino a 4 anni. È da enfatizzare che in questa coorte di pazienti affetti da malattia di Parkinson, l’effetto sintomatico della levodopa non è stato influenzato da nessun altro farmaco concomitante (agonisti dopaminergici, inibitori di MAO-B o COMT). La magnitudine di questo effetto è ben mostrata dal paziente con malattia di Parkinson che ha assunto per la prima volta levodopa a 20 anni dall’insorgenza di malattia.
In conclusione, nonostante la terapia con levodopa sia associata a fluttuazioni motorie, gli autori hanno fornito evidenza convincente che lo stato OFF di malattia sia invariabilmente meno severo rispetto alla baseline dopo l’inizio della terapia con levodopa, anche nei più avanzati stadi di malattia. Da notare, la risposta alla levodopa ha incluso i segni assiali che sono generalmente considerati non responsivi alla levodopa. Questi risultati scoraggiano fortemente l’uso in ricerca del punteggio UPDRS dell’OFF overnight come outcome primario per misurare la progressione della neurodegenerazione in clinical trials randomizzati o per strategie disease-modifying. Ciononostante, il punteggio motorio OFF potrebbe comunque rimanere un valido biomarker clinico di progressione di malattia in clinical trials con un design che includa un adeguato periodo di washout di levodopa, che deve ancora essere chiaramente identificato e che probabilmente dovrebbe durare più di 4 settimane. Ulteriori ricerche si rendono necessarie per identificare i meccanismi sottostanti la RLD e le popolazioni neuronali direttamente coinvolte in questo fenomeno quando la maggior parte dei neuroni della substantia nigra sono degenerati. Presi insieme, questi dati suggeriscono che il contributo relativo della RLD al beneficio motorio totale fornito dalla levodopa è più grande di quello registrato in modelli precedenti, specialmente in stadi di malattia di Parkinson avanzati e supportano il razionale di un suo inizio precoce. Infine, questi dati enfatizzano ulteriormente la necessità di aumentare l’accessibilità alla levodopa in paesi a basso reddito, dove è ancora fortemente limitata.

Natural history of motor symptoms in Parkinson’s disease and the long-duration response to levodopa

Roberto Cilia, Emanuele Cereda, Albert Akpalu, Fred Stephen Sarfo, Momodou Cham, Ruth Laryea, Vida Obese, Kenneth Oppon, Francesca Del Sorbo, Salvatore Bonvegna, Anna Lena Zecchinelli and Gianni Pezzoli

https://academic.oup.com/brain/article/143/8/2490/5867803

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