Effetti delle statine sulla perdita dopaminergica e sulla prognosi nella malattia di Parkinson

Le statine sono sempre più utilizzate non solo per la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari tramite il blocco della biosintesi del colesterolo, ma anche per il loro potenziale neuroprotettivo in disordini neurologici dato il loro effetto pleiotrofico. Nella malattia di Parkinson, un numero di studi in vivo e in vitro hanno mostrato che le statine hanno effetti benefici sull’aggregazione dell’a-sinucleina e sulla morte neuronale dopaminergica attraverso la modulazione di processi ossidativi e infiammatori. Inoltre, studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia con statine era significativamente associata con una riduzione del rischio di malattia di Parkinson, supportando i risultati di precedenti studi preclinici. Basandosi su studi preclinici e osservazionali, un clinical trial ha recentemente riportato che il trattamento con lovastatina ha mostrato una tendenza a ridurre la progressione dei sintomi motori.
Tuttavia, la relazione tra statine e malattia di Parkinson non è semplice. Studi osservazionali hanno riportato che la più bassa incidenza di malattia di Parkinson è da attribuire ad alti livelli di colesterolo, dato che i pazienti con malattia di Parkinson hanno una biosintesi del colesterolo diminuita. Pertanto, recenti studi epidemiologici hanno sollevato il problema che la terapia con statine aumenti il rischio di malattia di Parkinson. In termini di outcome longitudinali in pazienti con malattia di Parkinson, pochi studi precedenti hanno riportato effetti benefici delle statine sulla progressione dei deficit motori e cognitivi. Tuttavia, questi studi avevano un basso numero campionario e un alto tasso di dati censurati per avere conclusioni consolidate.
Nel presente studio, per chiarire se l’uso previo di statine influisca direttamente sulla degenerazione della substantia nigra al momento della diagnosi della malattia di Parkinson e sugli outcome longitudinali, gli autori hanno investigato gli effetti delle statine sulla perdita basale di dopamina nigrostriatale e gli outcome longitudinali motori e cognitivi in pazienti con malattia di Parkinson senza trattamento farmacologico.

Sono stati inclusi 500 pazienti con malattia di Parkinson che sono stati sottoposti a imaging per i trasportatori di dopamina e classificati in due gruppi in accordo all’uso precedente di statine: pazienti con PD-stat(+) o senza PD-stat(-) trattamento con statine. Regressioni lineari multivariate sono state utilizzate per determinare le differenze tra i gruppi nella disponibilità dei trasportatori di dopamina (DAT). Sono anche stati valutati i cambiamenti longitudinali nella dose equivalente di levodopa (LED) e la conversione a demenza (PDD) tra i gruppi. Sono stati, inoltre, valutati gli effetti del colesterolo totale.
I risultati maggiori sono stati: il gruppo PD-stat(+) aveva un livello basale di DAT più basso a livello del putamen anteriore, posteriore e ventrale rispetto al gruppo PD-stat(-); il gruppo PD-stat(-) ha mostrato un aumento longitudinale di LED più rapido; il gruppo PD-stat(+) aveva un più alto rischio di conversione a PDD; e l’effetto del trattamento con statine sulla disponibilità di DAT alla baseline e sugli outcome era indipendente e non mediato dai livelli di colesterolo totale. Queste evidenze suggeriscono che le statine possano conferire direttamente effetti deleteri sulla perdita dopaminergica striatale e sugli outcome motori e cognitivi a lungo termine in pazienti con malattia di Parkinson.
In modo inaspettato, questo studio dimostra che il gruppo PD-stat(+) aveva una più bassa disponibilità di DAR a livello del putamen rispetto al gruppo PD-stat (-), con il putamen posteriore con il contrasto maggiore. Il putamen posteriore, che riceve proiezioni da neuroni dopaminergici nella substantia nigra ventrolaterale, è considerato come il sito più colpito dalla malattia di Parkinson. In aggiunta, gli autori hanno trovato che il gruppo PD-stat(+) ha mostrato un incremento longitudinale di LED più veloce durante il follow-up al confronto con il gruppo PD-stat(-). L’aumento di LED nel gruppo PD-stat(+) relativo al gruppo PD-stat(-) differiva in modo significativo anche quando aggiustato per la disponibilità di DAT nel putamen posteriore, che è conosciuto per essere uno dei maggiori determinanti per la progressione motoria. Questo è il primo studio che mostra che le statine potrebbero avere un effetto deleterio sulla degenerazione della dopamina nigrostriatale e sulla progressione longitudinale dei deficit motori misurata indirettamente utilizzando la LED. In termini di patomeccanismi, le statine possono condurre a una riduzione dose dipendente del coenzima Q10, che è uno stabilizzatore delle membrane mitocondriali e possiede un effetto antiapoptotico e, pertanto, le statine potrebbero interferire con la funzione mitocondriale nella patogenesi della malattia di Parkinson. In aggiunta, le statine sono state suggerite agire come inibitori del proteasoma, che è un importante organello cellulare per il mantenimento della vitalità attraverso la clearance di proteine tossiche. Un’altra possibile spiegazione sono i cambiamenti dell’espressione di DAT dati dalle stesse statine o dall’effetto dell’abbassamento del colesterolo sul cervello. Cambiamenti funzionali e conformazionali in DAT indotti dalla deplezione di colesterolo non influiscono l’affinità di legame di un radio tracciante, mentre altri studi hanno dimostrato che l’endocitosi di DAT avviene dopo deplezione di colesterolo. Presi insieme, il presente studio suggerisce che le statine possano esercitare autonomamente effetti deleteri sui neuroni dopaminergici nigrali e sugli outcome motori in pazienti con malattia di Parkinson.
Da notare, è emerso che la conversione a PDD era significativamente più alta nel gruppo PD-stat(+) che nel gruppo PD-stat(-). Nonostante gli effetti benefici delle statine sullo stato cognitivo, è stata anche riportata evidenza di effetti negativi. Tuttavia, questo è il primo lavoro che dimostra gli effetti deleteri delle statine sulle funzioni cognitive longitudinali, misurate come conversione a PDD, controllata per deplezione dopaminergica nigrostriatale e fattori di rischio cardiovascolari. Esistono anche studi preclinici che supportano l’effetto delle statine sulla trasmissione sinaptica correlata alla cognizione attraverso l’inibizione della biosintesi neuronale di colesterolo. Tuttavia, dato il piccolo numero di pazienti che hanno presentato conversione a PDD in questo studio, saranno necessari studi futuri in un ampio numero di pazienti con malattia di Parkinson per confermare la relazione tra la terapia con statine e gli outcome cognitivi.
In conclusione, il presente studio dimostra che l’uso di statine potrebbe avere effetti deleteri sulla degenerazione dopaminergica nigrostriatale basale e sugli outcome a lungo termine in pazienti con malattia di Parkinson. Studi futuri dovrebbero considerare la complessa relazione tra la terapia statinica e la malattia di Parkinson.

Effects of statins on dopamine loss and prognosis in Parkinson’s disease

Seong Ho Jeong, Hye Sun Lee, Seok Jong Chung, Han Soo Yoo, Jin Ho Jung, Kyoungwon Baik, Yang Hyun Lee Young H. Sohn and Phil Hyu Lee

https://academic.oup.com/brain/article-abstract/144/10/3191/6339771?redirectedFrom=fulltext