Effetti del sesso sulla struttura cerebrale nella malattia di Parkinson de novo: uno studio di neuroimaging multimodale

La malattia di Parkinson è associata a differenti sintomi motori e non motori che variano nella loro insorgenza e gravità. Esistono studi sempre più numerosi che hanno cercato di determinare i fattori che influenzano questa eterogeneità. Differenze epidemiologiche e cliniche nei sintomi della malattia di Parkinson tra maschi e femmine suggeriscono che il sesso potrebbe giocare un ruolo. L’incidenza della malattia di Parkinson è due volte più alta nei maschi rispetto alle femmine e i maschi tendono ad avere un’età più precoce di due anni di insorgenza dei sintomi. Il profilo clinico della malattia di Parkinson al momento dell’esordio clinico anche differisce nei due sessi, con le femmine che mostrano più segni di tremore e i maschi che presentano più bradicinesia o rigidità, indicativo di un fenotipo più severo nei maschi. Le femmine presentano anche una più grande preservazione dell’innervazione striatale dopaminergica alla baseline. Con la progressione della malattia, le femmine mostrano più ansietà e depressione, mentre i maschi presentano più sonnolenza diurna. Per quanto riguarda i cambiamenti cognitivi associati alla malattia di Parkinson, i maschi tendono a sviluppare deficit maggiori nella fluenza verbale, memoria verbale e riconoscimento delle emozioni facciali, mentre le femmine tendono ad avere una cognizione visuospaziale più ridotta. Queste evidenze suggeriscono che il sesso eserciti un impatto differenziale sulle caratteristiche cliniche della malattia di Parkinson, con le femmine che mostrano un fenotipo più benigno. Questo è in linea con i modelli animali che hanno dimostrato un effetto protettivo degli estrogeni. Negli umani, un peggioramento significativo dei sintomi motori è stato osservato dopo la sospensione della terapia ormonale sostitutiva in donne post menopausa con malattia di Parkinson e quando i livelli estrogenici sono bassi durante il ciclo mestruale. Inoltre, l’effetto benefico dell’uso di estrogeni è stato osservato in stadi precoci di malattia in femmine L-DOPA naïve, ma non in stadi più avanzati. Queste evidenze suggeriscono che i maschi affetti da malattia di Parkinson abbiano una neurodegenerazione maggiore e più accelerata rispetto alle femmine, specialmente in stadi precoci.

Il neuroimaging strutturale e funzionale è stato estensivamente utilizzato per investigare le differenze date dal sesso in soggetti anziani sani e con neurodegenerazione. Mentre le differenze emergono spesso, i risultati sull’importanza di enfatizzare di tenere in conto queste differenze in studi di coorte sono inconsistenti. Inoltre, molti di questi report si sono focalizzati sulla malattia di Alzheimer, piuttosto che sulla malattia di Parkinson. Tuttavia, l’avvento di ampi dataset di neuroimaging per la malattia di Parkinson ha condotto a numerose pubblicazioni recenti utilizzando misure cerebrali come la morfometria basata sui voxel (VBM), la morfometria basata sulla deformazione (DBM), lo spessore corticale e la RM a diffusione pesata, riportando anomalie cerebrali anche in stadi precoci di malattia. Ciononostante, le differenze date dal sesso sono state fino a questo momento trascurate. Le investigazioni che combinino l’utilizzo di diverse modalità di imaging cerebrale potrebbero far luce sulle divergenti manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson rispetto al sesso e su potenziali percorsi per la diagnosi e il trattamento. In questo lavoro gli autori si propongono di comparare le caratteristiche cerebrali della malattia di Parkinson in maschi e femmine utilizzando approcci di imaging multimodali inclusi DBM, spessore corticale e RM diffusione pesata in un ampio campione di pazienti affetti da malattia di Parkinson in stadi precoci di malattia e drug naïve e partecipanti controllo sani.

Sono state utilizzate informazioni cliniche e RM del Parkinson Progression Markers Initiative di 149 maschi e 83 femmine con severità clinica comparabile e 78 maschi sani e 39 femmine sane. Globalmente, anche se i due gruppi di pazienti erano accoppiati per durata di malattia e severità, i maschi hanno mostrato generalmente maggiore atrofia cerebrale e connettività perturbata. I maschi con malattia di Parkinson avevano una significativa perdita di tessuto maggiore rispetto alle fennime in 11 regioni corticali inclusi bilateralmente i lobi frontale, il lobo insulare sinistro, il giro post centrale destro, il giro temporale inferiore sinistro e il giro cingolato e il talamo sinistro. Le femmine avevano maggiore atrofia in 6 regioni corticali: il lobo frontale sinistro, il lobo parietale destro, il giro insulare sinistro e la corteccia occipitale destra. L’efficienza locale della connettività della sostanza bianca ha mostrato disfunzioni maggiori nei maschi in regioni multiple come i gangli della base, ippocampo, amigdala e talamo.

Gli autori hanno anche investigato la relazione tra misure di neuroimaging correlate al sesso e punteggi clinici che valutano l’umore e i sintomi motori e non motori. Le correlazioni sono state effettuate per verificare se i punteggi clinici fossero correlati ad atrofia regionale o efficienza locale di connettività strutturale di una specifica regione per maschi e femmine separatamente. Una relazione positiva è stata osservata tra l’efficienza locale del giro frontale inferiore sinistro e la memoria episodica solo nei maschi affetti da malattia di Parkinson. Questo risultato è consistente con studi precedenti che hanno mostrato richiamo della memoria deficitario in sub gruppi di pazienti con malattia di Parkinson e suggerendo che questo deficit possa riflettere deciti correlati alla deplezione di dopamina nei network fronto-striatali. Inoltre, il richiamo della memoria episodica è stato mostrato coinvolgere l’attivazione della corteccia frontale inferiore sinistra in soggetti sani. La letteratura esistente ha mostrato che l’integrità della sostanza bianca frontale e specialmente le connessioni della corteccia frontale con i suoi target è critica per la memoria episodica.

Mentre questo studio non affronta le cause delle differenze date dal sesso nella vulnerabilità della neurodegenerazione nella malattia di Parkinson, altri hanno suggerito che possa esistere un effetto protettivo degli estrogeni sui neuroni dopaminergici e differenze di sesso nell’espressioni di profili genetici associati a questi neuroni. Il tasso di fertilità, l’età alla menopausa e la durata della vita fertile sono stati associati con esordio più tardivo della malattia di Parkinson nelle femmine, suggerendo un possibile effetto protettivo degli estrogeni contro la malattia. In modo analogo, la deplezione estrogenica in differenti condizioni quali isterectomia, ovariectomia e breve durata della vita fertile hanno mostrato un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Parkinson. Nella stessa ottica, un livello più alto di dopamina presinaptica striatale è stato osservato nelle femmine al confronto con i maschi. Modelli animali hanno anche rivelato che la somministrazione di estradiolo sia associata a una diminuzione della neurodegenerazione dopaminergica e aumento dei recettori dopaminergici nello striato.

In conclusione, anche se, in questo campione di pazienti de novo, i maschi e le femmine affetti da malattia di Parkinson presentassero simile severità clinica di malattia, questo studio ha mostrato che la neurodegenerazione e i danni della sostanza bianca siano già più severi nei maschi nei più precoci stadi sintomatici di malattia. Questa evidenza supporta l’importanza di effettuare una stratificazione routinaria dei dati in base al sesso e analisi di interazione del sesso, come già raccomandato negli studi sulla malattia di Alzheimer. Questi fenotipi distintivi e le differenze morfologiche cerebrali tra i sessi supporta l’idea che lo sviluppo della malattia di Parkinson possa coinvolgere distinti meccanismi patologici e condurre a distinte prognosi tra maschi e femmine. Determinare i distinti meccanismi patologici e le specifiche differenze date dal sesso in pazienti con malattia di Parkinson potrebbe aiutare nello sviluppo di interventi e disegnare trattamenti innovativi che si adattino meglio ai maschi e alle femmine affetti da questa patologia.

Sex effects on brain structure in de novo Parkinson’s disease: a multimodal neuroimaging study

Christina Tremblay, Nooshin Abbasi, Yashar Zeighami, Yvonne Yau, Mahsa Dadar, Shady Rahayel and Alain Dagher

https://academic.oup.com/brain/article-abstract/143/10/3052/5912110?redirectedFrom=fulltext