Terapia aggiuntiva con cannabidiolo per il trattamento di crisi epilettiche farmaco resistenti in pazienti affetti da sclerosi tuberosa

La sclerosi tuberosa (ST) è un disordine causato da variazioni autosomiche dominanti nei geni TSC1 e/o TSC2, risultando in una up regolazione del target del pathway della rapamicina (mTOR) con conseguente eccessiva crescita cellulare e proliferazione. La ST è caratterizzata dall’occorrenza di amartomi benigni in molteplici organi, più frequentemente encefalo, pelle, reni, polmoni, cuore e occhi. L’incidenza della ST è stimata essere 1 su 6000 nati vivi, colpendo 1 – 2 milioni di persone nel mondo.
L’epilessia è la più comune manifestazione neurologica di ST, colpendo approssimativamente l’85% dei pazienti, con insorgenza spesso durante l’infanzia. I pazienti sperimentano crisi epilettiche focali e spasmi infantili durante l’infanzia e altri tipi di crisi epilettiche nel corso della vita. Nonostante numerose opzioni di trattamento dell’epilessia associata a ST, tra cui farmaci antiepilettici come vigabatrin, l’inibitore di mTOR everolimus, procedure chirurgiche e terapia dietetica, più del 60% dei pazienti presentano epilessia resistente al trattamento, che è associata a disordini dello sviluppo neurologico, tra cui autismo e disabilità intellettuale.
Il cannabidiolo è approvato come Epidiolex negli USA per il trattamento di crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, alla sindrome di Dravet e in pazienti con ST di almeno un anno di età. Nell’Unione Europea è approvato come Epidyolex in associazione con clobazam per la sindrome di Lennox-Gastaut e per la sindrome di Dravet in pazienti con almeno 2 anni di età. L’efficacia del cannabidiolo è stata dimostrata per prima nelle crisi associate a sindrome di Lennox-Gastaut e sindrome di Dravet. Sulla base di dati provenienti da pazienti con ST in un programma ad accesso espanso, gli autori hanno condotto un clinical trial randomizzato con controllo placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza del cannabidiolo per le crisi epilettiche associate a ST (primariamente crisi focali) in bambini e adulti.

Questo trial è consistito in un periodo di 4 settimane di baseline, un periodo di 16 settimane di trattamento e un periodo di 4 settimane di follow-up di sicurezza. I pazienti elegibili (di età tra 1 e 65 anni) con un definita diagnosi clinica di ST ed epilessia farmaco-resistente, dovevano presentare almeno 8 crisi durante il periodo baseline di 4 settimane e assumere almeno un farmaco antiepilettico.
I pazienti hanno ricevuto cannabidiolo orale a una dose di 25mg/kg al giorno (CBD25) o 50 mg/kg al giorno (CBD50) o una dose equivalente di placebo per 16 settimane. I farmaci sono stati somministrati due volte al giorno con un dosaggio iniziale di 5mg/kg/dia, raggiungendo i 25 mg/kg/dia il giorno 9 e i 50 mg/kg/dia il giorno 29. Il numero e il tipo di crisi e gli episodi stato epilettico sono stati riportati usando un diario cartaceo.
L’endpoint primario è stato il cambiamento rispetto alla baseline nel numero di crisi durante il periodo di trattamento. Outcome secondari chiave sono stati la proporzione di pazienti che avevano una riduzione di almeno il 50% delle crisi; cambiamento della global impression of change da parte dei pazienti o dei caregiver.

Dei 255 pazienti elegibili, 31 sono stati esclusi e 224 sono stati randomizzati: 75 nel gruppo CBD25, 73 nel gruppo CBD50 e 76 nel gruppo placebo; di questi 201 hanno completato il trattamento. La percentuale di riduzione delle crisi è stat del 48,6% nel gruppo CBD25, 47,5% nel gruppo CBD50 e del 26,5% nel gruppo placebo. I più comuni effetti collaterali riportati sono stati diarrea e sonnolenza. 8 pazienti del gruppo CBD25, 10 del gruppo CBD50 e 2 del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti avversi. 28 pazienti che hanno assunto cannabidiolo presentavano alti livelli di transaminasi epatiche, nessuno nel gruppo placebo.

Questo è il primo trial clinico randomizzato che ha valutato il cannabidiolo come terapia aggiuntiva in un disordine con primariamente crisi epilettiche focali e i risultati di efficacia sono consistenti con quelli di 4 precedenti trial di fase 3 per il cannabidiolo per il trattamento delle sintomi di Lennox-Gastaut e Dravet. Questo trial ha incluso pazienti più giovani di 2 anni di età e ha usato un dosaggio di cannabidiolo molto più alto, con raggiungimento della dose target più rapido. I pazienti di questo studio presentavano crisi epilettiche frequenti e altamente farmaco resistenti; il cannabidiolo era, in media, l’ottavo tentativo di medicazione. Ciononostante, il cannabidiolo ha condotto a una significativa riduzione delle crisi epilettiche rispetto al placebo osservata al momento del raggiungimento del dosaggio target e mantenuta per tutto lo studio. Importante, i pazienti e i caregiver hanno percepito un significativo miglioramento della condizione globale.
Data l’interazione bidirezionale tra cannabidiolo e clobazam, per la quale l’esposizione al metabolita attivo di ciascun agente è aumentata, è importante comprendere l’indipendenza dell’efficacia delle due sostanze. Questo trial supposta l’efficacia indipendente del cannabidiolo in quanto la maggior parte dei pazienti non stavano assumendo clobazam e il cannabidiolo era significativamente più efficacie del placebo. Inoltre, nonostante le analisi di sottogruppi in studi individuali debbano essere interpretati con cautela, l’effetto del trattamento è rimasto evidente nel sottogruppo con clabazam. La somministrazione di cannabidiolo ha mostrato aumentare i livelli degli inibitori di mTOR everolimus e sirolimus e dell’inibitore della calcineurina tacrolimus. Pertanto, l’uso di cannabidiolo come trattamento aggiuntivo in pazienti che assumono questi medicamenti necessita di un aggiustamento di dose.
Il range del dosaggio del cannabidiolo di 25 a 50 mg/kg/dia usato in questo studio è derivato da dati provenienti da una coorte di pazienti con ST (n=18) di un programma di accesso espanso con la stessa formulazione di cannabidiolo. In questo studio, entrambi i dosaggi hanno mostrato efficacia similare, ma profili di sicurezza distinti. L’effetto avverso più frequente che ha portato all’abbandono è stato l’aumento transitorio dei livelli di transaminasi epatiche.
Questo trial non è senza limitazioni. In quanto la maggior parte dei pazienti stavano assumendo molteplici medicazioni, la potenziale interazione tra questo e il loro effetto su sicurezza ed efficacia deve essere ulteriormente investigata. Potenzialmente a causa delle alte aspettative per il trattamento con cannabidiolo, è stato osservato un effetto placebo più alto dell’atteso, tuttavia questo non ha influenzato la significatività statistica dell’effetto del trattamento. Infine, si rendono necessarie valutazioni a lungo termine del cannabidiolo in pazienti affetti da ST.

Add-on Cannabidiol Treatment for Drug-Resistant Seizures in Tuberous Sclerosis Complex A Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial

Elizabeth A. Thiele, MD, PhD; E. Martina Bebin, MD, MPA; Hari Bhathal, MD; Floor E. Jansen, MD; Katarzyna Kotulska, MD, PhD; John A. Lawson, BMed, PhD; Finbar J. O'Callaghan, MBChB, PhD; Michael Wong, MD, PhD; Farhad Sahebkar, MD; Daniel Checketts, MSc; Volker Knappertz, MD; for the GWPCARE6 Study Group

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2774314