Progressione e regressione della patologia e della disfunzione delle fibre nervose nel diabete iniziale nel corso di 5 anni
Le neuropatie diabetiche sono le più prevalenti complicazioni croniche del diabete, tra le quali, la polineuropatia sensorimotoria diabetica (DSPN) colpisce circa un terzo dei pazienti con diabete e rende conto per una morbidità considerevole, ridotta qualità di vita e aumento dei costi della sanità, in particolare per dolore neuropatico e ulcere ai piedi. Una recente indagine epidemiologica ha confermato che la neuropatia periferica è comune e indipendentemente associata alla mortalità nella popolazione statunitense sia con che senza diabete. In quanto il carico del diabete continua ad aumenta in tutto il mondo, ci si aspetta che anche l’incidenza di DSPN aumenti drammaticamente nelle prossime decadi.
Nonostante questo, il migliore paradigma da usare per lo screening e la diagnosi di DSPN sia in ricerca che nella pratica clinica rimane incerto, a parte l’esplorazione clinica focalizzata sui sintomi e segni neuropatici, valutazioni più precise e di conferma comprendono test neurofisiologici come studi di conduzione nervosa (NCS), il gold standard per l’individuazione della disfunzione delle fibre grandi, mentre la quantificazione intraepidermica della densità delle fibre nervose (IENFD) da biopsia cutanea è considerata il gold standard per la diagnosi della malattia delle piccole fibre nel diabete. Il contributo della disfunzione delle fibre nervose piccole e grandi a DSPN può essere differenziato nel dettaglio da test sensoriali quantitativi. Si presume tradizionalmente che la lesione iniziale in DSPN sia a carico delle piccole fibre, seguita da un danno alle fibre grandi mielinizzate con la progressione della malattia, ma studi prospettici che investighino questa nozione sono scarsi. Una recente review ha suggerito che data l’incertezza temporale della disfunzione delle fibre piccole e grandi, un singolo criterio diagnostico per DSPN potrebbe non essere valido e, pertanto, sono richiesti studi prospettici per esaminare i sintomi neuropatici e i cambiamenti patologici dovuti a DSNP.
I pochi studi prospettici precedenti che si sono focalizzati sulla storia naturale di DSPN utilizzando NCS e IENFD hanno incluso solo piccole coorti di pazienti con diabeti di lunga data. Uno studio ha riportato una significativa progressione della patologia delle piccole fibre in 5 anni in individui con diabete di tipo 2 rispetto a diabete di tipo 1, mentre la progressione della disfunzione delle grandi fibre era minima in entrambi i gruppi. In un altro studio che ha incluso pazienti con diabete di tipo 2 dopo un follow-up mediano di 2,8 anni, IENFD aumentava, mentre cambiamenti in NCS non sono stati riportati. Tuttavia, per valutare adeguatamente l’evoluzione di DSPN precoce nel diabete di tipo 1 e tipo 2, sono necessarie coorti con una diagnosi di diabete recente. In un piccolo gruppo di pazienti recentemente diagnosticati con diabete di tipo 1 e seguiti per 24 anni, gli autori non avevano trovato evidenza per disfunzione preferenzialmente delle piccole fibre, ma la biopsia cutanea non era inclusa. Allo stesso modo, in uno studio precedente che comprendeva individui con nuova diagnosi di diabete di tipo 2, multipli indici di NCS e soglie di percezione delle vibrazioni (VPTs) erano deteriorati dopo 10 anni, ma misure delle piccole fibre non erano incluse. Lo studio anglo-danese-olandese di Intensive Treatment in People With Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Denmark) ha riportato un decorso eterogeno dei sintomi neuropatici con progressione e regressione in approssimativamente un quarto dei partecipanti con diabete di tipo 2 individuato tramite screening e che sono stati seguiti per 13 anni, ma altre misure di DSPN non sono state studiate.
Gli autori hanno recentemente riportato un coinvolgimento parallelo precoce di piccole e grandi fibre in un piccolo sottogruppo di partecipanti con un esordio recente di diabete di tipo 2 dalla presente coorte. Estendendo la coorte di baseline in numero e al diabete di tipo 1 ed esaminando il sottogruppo in modo prospettico nel corso di 5 anni, hanno ipotizzato che il danno alle piccole e grandi fibre nel diabete di tipo 1 e 2 possa svilupparsi in parallelo e possa non solo mostrare progressione, ma anche regressione.
I partecipanti facevano parte della corte di baseline del German Diabetes Study con un esordio recente di diabete di tipo 1 o 2 (n=350/570) e un gruppo controllo di individui tolleranti al glucosio. Sono stati valutati usando NCS, soglie di detezione termica (TDT), VPTs, punteggi di sintomi di neuropatia, punteggi di disabilità neuropatica e IENFD. Un sottogruppo di partecipanti con diabete di tipo 1 o 2 sono stati seguiti per 5 anni. DSPN è stata definita seguendo i criteri della Toronto Consensus.
Alla baseline, DSPN era presente nell’8,1% e nel 13,3% dei pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2. I test più di frequente anormali nell’arto inferiore al di sotto del 2,5 centile o al sopra del 97,5 centile erano IENFD e NCS individuale nei pazienti con diabete di tipo 1, e IENFD, VPTs malleolare e NCS individuale in quelli con diabete di tipo 2, mentre le TDT non hanno differito tra i controlli e i gruppi di pazienti. Dopo 5 anni, i più alti tassi di progressione dal range normale a quello anormale nei partecipanti con diabete di tipo 2 sono stati trovati per IENFD, VPTs e NCS. I più alti tassi di regressione sono stati invece osservati per i punteggi di disabilità neuropatica, ampiezze del nervo surale e punteggi di sintomi neuropatici. Nei partecipanti con diabete di tipo 1 non è stata osservata alcuna progressione maggiore dopo 5 anni, ma è stata osservata una regressione subclinica in DSPN.
I risultati di questo studio dimostrano una precoce parallela disfunzione o patologia sia delle fibre nervose piccole che grandi in pazienti con diabete di tipo 2 con diagnosi recente e ben controllati e, a un grado più basso, in pazienti con diabete di tipo 1. Nonostante la patologia delle piccole fibre evidenziata da ridotto IENFD era prominente in entrambi i tipi di diabete alla baseline, la disfunzione delle piccole fibre determinata da TDT era presente con un’estensione minore, mentre la disfunzione delle grandi fibre individuata da NCS e VPT era considerabilmente più frequente, approcciando la prevalenza di IENFD anormale, in individui con diabete di tipo 1, la disfunzione delle piccole e grandi fibre non ha mostrato progressione nel corso di 5 anni, ma è stata individuata una regressione subclinica di DSPN. Nei partecipanti con diabete di tipo 2, ulteriore patologia e disfunzione periferica nervosa periferica si è sviluppata dopo 5 anni, nonostante un buon controllo glicemico, ma iniziali alterazioni nervose erano anche reversibili a un grado significativo.
In conclusione, DSPN precoce è un processo comune, non necessariamente progressivo, ma anche reversibile. Pertanto, nel futuro vicino, le migliori strategie per individuare tempestivamente la condizione dovrebbero essere trovate per stratificare gli individui e personalizzare gli interventi per i soggetti che ne sono particolarmente sensibili. I risultati del presente studio possono venire in aiuto per migliorare il design e le misure di outcome dei trials clinici e in tal modo favorire l’introduzione nuove modalità di trattamento contro questa frequente condizione debilitante.
Progression and regression of nerve fibre pathology and dysfunction early in diabetes over 5 years
Dan Ziegler, Gidon J. Bo¨ nhof, Alexander Strom, Klaus Straßburger, Yanislava Karusheva, Julia Szendroedi and Michael Roden for the GDS group
https://academic.oup.com/brain/article-abstract/144/10/3251/6367771?redirectedFrom=fulltext