Evoluzione della neuroinfiammazione nella vita di individui con sindrome di Down

La sindrome di Down è un disordine genetico che deriva dalla completa o parziale trisomia del cromosoma 21 (T21). In quanto il gene per la proteina precursora dell’amiloide è codificato in questo cromosoma, gli adulti con sindrome di Down sono ad alto rischio genetico di sviluppare demenza a esordio precoce dovuta alla malattia di Alzheimer.
Gli individui con sindrome di Down mostrano caratteristiche neuropatologiche della malattia di Alzheimer in momenti precoci della vita. L’accumulazione solubile dell’amiloide-b può essere individuata nei cervelli dei feti con sindrome di down già a 15-21 settimane di età gestazionale e l’amiloide-b intraneuronale è presente prima dello sviluppo delle placche di amiloide in giovani individui con sindrome di Down. Questo è seguito dalla formazione di placche di amiloide diffuse durante l’infanzia (8-12 anni di età) e in seguito da placche di amiloide mature, che sono comunemente presenti in individui di 30 anni di età con sindrome di Down, seguite da anormale fosforilazione di tau. Per i 40-60 anni di età è presente una completa neuropatologia di Alzheimer in tutto l’encefalo, composta dalla diffusione dell’accumulazione di placche di amiloide mature e grovigli neurofibrillari. Inoltre, neurodegenerazione, stress ossidativo, degenerazione della sostanza bianca e angiopatia amiloide cerebrale sono anche presenti in encefali con sindrome di Down.
È stato ampiamente riconosciuto che la neuroinfiammazione giochi un importante ruolo nello sviluppo e nella progressione della malattia di Alzheimer nella popolazione generale. Tuttavia, si conosce poco riguardo l’evoluzione della neuroinfiammazione nella malattia di Alzheimer e pochi studi hanno esaminato l’occorrenza della neuroinfiammazione nella sindrome di Down. L’attivazione di microglia e astrociti, l’aumentata espressione di geni dell’infiammazione, la formazione di complessi immuni e lo stress ossidativo cerebrale sono stati riportati avvenire a differenti età nei cervelli con sindrome di Down. Tuttavia, un’analisi dettagliata dell’attivazione microgliale e dell’espressione delle citochine infiammatorie cerebrali durante la vita di individui con sindrome di Down è carente. Questa informazione potrebbe rivelare percorsi patologici comuni tra individui con sindrome di Down e malattia di Alzheimer nella popolazione generale, assistendo nell’identificazione di potenziali bersagli terapeutici.
Con l’obiettivo di raggiungere una inclusiva comprensione della neuroinfiammazione nella sindrome di Down, gli autori hanno raccolto la più grande coorte di encefali con sindrome di Down post morte per investigare i cambiamenti morfologici microgliali e dell’espressione delle citochine infiammatorie prima e dopo il verificarsi della neuropatologia di Alzheimer conclamata, in tessuti della corteccia frontale dai feti fino all’età adulta. Hanno complementato queste evidenze con analisi di colture primarie miste della corteccia cerebrale di feti con sindrome di Down. I risultati indicano che individui giovani con sindrome di Down abbiano un profilo di neuroinfiammazione accentuato nella corteccia frontale caratterizzato da attivazione precoce della microglia intermedia e della microglia tipo rod insieme a una sovra regolazione delle citochine infiammatorie chiave. Al contrario, anche se adulti più anziani con sindrome di Down mostrino una sovra regolazione dei mediatori della infiammazione dell’encefalo, la firma infiammatoria era caratterizzata da una down regolazione di potenti citochine infiammatorie e da un aumento della microglia distropica; probabilmente un risultato di un basso grado di risposta infiammatoria cronica. I risultati, inoltre, rivelano risposte neuroinfiammatorie differenti lungo la vita di individui con sindrome di Down, supportando il concetto di processi neuroinfiammatori precoci e tardivi così come è stato ipotizzato per la malattia di Alzheimer.

Sono state analizzate la morfologia microgliale e l’espressione di citochine infiammatorie tramite immunoistochimica e immunoassayas basati sull’elettrochemioluminescenza nella corteccia frontale da feti a adulti con sindrome di Down e controlli sani (da 16 settimane di gestazione a 64 anni), per un totale di 127 casi. L’espressione di citochine in culture miste fetali primarie e di ippocampo di adulti con sindrome di Down, così come gli effetti del sesso sull’espressione di citochine sono state anche analizzate. Una più grande lunghezza del soma microgliale è stata osservata nella corteccia frontale di bambini e giovani adulti con sindrome di Down prima dello sviluppo della patologia di Alzheimer piena. Inoltre, giovani adulti con sindrome di Down hanno anche mostrato un aumento numerico della microglia tipo rod. Aumentati livelli di interleuchina (IL)-8 e IL-10 sono stati osservati in bambini (1-10 anni) con la sindrome di Down al confronto con i controlli. Più alti livelli di IL-1b, IL-1a, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15 e chemochine derivate dai macrofagi sono stati individuati in soggetti con sindrome di Down rispetti ai casi euploidi (13-25 anni). Aumentata espressione di citochina è stata anche trovata in colture miste corticali primarie da feti con sindrome di Down. Adulti di età maggiore con sindrome di Down (39-68 anni) hanno mostrato livelli ridotti di IL-10, IL-12p40, INF-gamma e TNF-alfa. La microglia ha mostrato soma più grandi e processi più brevi. Inoltre, sono anche state osservate un aumento della microglia distrofica e della microglia tipo rod allineata a neuroni ospitanti patologia tau.
Analisi di stratificazione per il sesso hanno rivelato che le femmine con sindrome di Down avevano un aumento dei livelli di IL-6 e IL-8 al confronto con maschi con sindrome di Down. Infine, metodi multivariati di proiezione hanno identificato specifici pattern di citochine tra individui con sindrome di Down.

In conclusione, è da notare che gli outcome di beneficio dei trattamenti antinfiammatori nella malattia di Alzheimer risultano da interventi precoci, più probabilmente in stadi preclinici. Inoltre, questi trattamenti in individui con sottostante infiammazione sistemica hanno un effetto risparmiatore sulla malattia di Alzheimer. Similmente ai modelli murini di malattia di Alzheimer, i trattamenti antinfiammatori nei modelli animali di sindrome di Down diminuiscono la neuroinfiammazione, la neurodegenerazione e recuperano i deficit cognitivi; suggerendo che la riduzione dell’infiammazione potrebbe essere benefica nella popolazione con sindrome di Down. La predicibilità dell’evoluzione della malattia di Alzheimer nella sindrome di Down e il loro accresciuto profilo infiammatorio sistemico, rende questa una popolazione importante da essere considerata in trial per antinfiammatori in stadi preclinici della malattia di Alzheimer. La recente caratterizzazione di biomarker affidabili per l’individuazione della malattia di Alzheimer in sindrome di Down in stadi prodromici e clinici potrebbe aiutare nel reclutamento di potenziali candidati per questi trial e nella valutazione degli outcome primari. L’inclusione di individui con sindrome di Down in trial clinici potrebbe contribuire fortemente a migliorare le opzioni di trattamento per la malattia di Alzheimer.

Evolution of neuroinflammation across the lifespan of individuals with Down syndrome

Lisi Flores-Aguilar, M. Florencia Iulita, Olivia Kovecses, Maria D. Torres, Sarah M. Levi, Yian Zhang, Manor Askenazi, Thomas Wisniewski, Jorge Busciglio and A. Claudio Cuello

https://academic.oup.com/brain/article-abstract/143/12/3653/5989779?redirectedFrom=fulltext