Determinanti genetici dei livelli lipidici del sangue e malattia dei piccoli vasi cerebrali: il ruolo delle lipoproteine ad alta densità

La malattia dei piccoli vasi cerebrali (MPV) è responsabile per il 20% di tutti gli ictus ischemici e per molti casi di emorragia intracerebrale (EIC). MPV è la principale causa di demenza vascolare ed è un perditore indipendente di mortalità. Le manifestazioni della MPV alla RM sono altamente prevalenti nella popolazione anziana raggiungendo il 90% per l’iperintensità della sostanza bianca in pazienti con più di 65 anni. Tuttavia, i meccanismi sottostanti la MPV sono poco compresi, impedendo quindi lo sviluppo di strategie efficaci per la prevenzione.
I lipidi nel sangue sono un ben stabilito fattore di rischio per l’aterosclerosi delle arterie e le terapie che ne modificano i livelli hanno mostrato benefici nella riduzione del rischio sia della patologia delle arterie coronarie che dell’infarto. Però, il loro ruolo nella MPV è ancora sfuggente. Le linee guida correnti per la prevenzione secondaria dell’infarto raccomandano il trattamento con statine dopo infarto ischemico o dopo attacchi ischemici transitori riferendosi a dati di clinical trials e metanalisi. Tuttavia, molti trial non forniscono sub analisi per i sottotipi di infarti ischemici. Il J-STAR trial, l’unico che fornisce sub analisi, ha trovato che le statine riducono la ricorrenza di infarti delle grandi arterie, ma non di infarti dei piccoli vasi (IPV). I risultati del SPARCL trial suggeriscono che le statine possono incrementare il rischio di EIC in pazienti con infarto o attacco ischemico transitorio, in particolare per i pazienti con IPV come evento iniziale.
Le randomizzazioni mendeliane usano varianti genetiche che sono associate con esposizione o fattori di rischio come strumento e investigano la loro associazione con l’outcome della malattia, pertanto superano alcune delle limitazioni chiave degli studi osservazionali come fattori di confondimento e causalità inversa. Quindi, analisi di randomizzazione mendeliana possono stabilire la rilevanza causale di un fattore di rischio e facilitare la prioritizzazione di interventi da testare nei clinical trials, come è stato specificamente dimostrato per i farmaci per il controllo dei livelli lipidici. Infatti, esistono numerosi esempi di studi di randomizzazione mendeliana che hanno predetto il successo o il fallimento di clinical trials. La disponibilità di studi di associazione genomica per un ampio rango di fenotipi e lo sviluppo di approcci della randomizzazione mendeliana a due campioni ha permesso l’esplorazione dell’associazione per cui esistono poche evidenze provenienti da clinical trials, come nel caso dei livelli di lipidi e MPV.
In questo lavoro, gli autori, hanno sfruttato dati provenienti dal più ampio studio di associazione genomica al momento disponibile sui livelli lipidici e manifestazioni cerebrali di MPV sia ischemiche che emorragiche allo scopo di : (i) esaminare gli effetti di determinanti genetici di livelli sanguigni di lipoproteine ad alta densità (HDL), lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi sulle manifestazioni della MPV; (ii) determinare gli effetti della predisposizione genetica all’aumento dei livelli di HLD e abbassamento di LDL e trigliceridi tra le varianti dei geni che codificano i bersagli dei farmaci che modificano i livelli lipidici sulle manifestazioni della MPV.

I principali risultati di questo studio posso essere così sommarizzati: (i) è stata trovata un’associazione statisticamente significativa tra la predisposizione genetica a più alti livelli di HDL e più basso rischio di MPV e più basso volume di iperintensità della sostanza bianca; (ii) le associazioni erano specifiche per la concentrazione di colesterolo nelle particelle HDL medie e non nelle grandi o extra-grandi; (iii) esplorando le varianti genetiche per i locus bersaglio dei farmaci per modificare i livelli lipidici, è stato trovato che un aumento delle varianti di HDL per la proteina trasportatrice degli esteri del colesterolo (CEPT) essere associato a un più basso rischio di MPV e più basso volume di iperintensità della sostanza bianca; (iv) queste varianti genetiche di CEPT erano associate a un più alto rischio di EIC, sia lobare che profonda.
Questa randomizzazione mendeliana fornisce evidenza di un ruolo protettivo delle HDL sulla MPV ischemica. Questo è in accordo con due studi osservazionali. Nel Women’s Healthy Ageing Project, livelli di HDL in 135 donne di mezza età erano inversamente associati al volume dell’iperintensità della sostanza bianca dopo 20 anni, indipendentemente da altri fattori di rischio vascolari. Similmente, in uno studio con 817 partecipanti con età superiore ai 50 anni, più alti livelli di HDL erano associati a più bassi volumi di iperintensità della sostanza bianca sia profonda che periventricolare, dopo aggiustamento per fattori di rischio vascolare. I meccanismi sottostanti l’osservazione di associazione inversa tra livelli di HDL e MPV ischemica sono sconosciuti, ma potrebbero coinvolgere effetti protettivi sull’endotelio vascolare. Le cellule endoteliali, incluse quelle della microvascolarizzazione cerebrale, esprimono recettori, tra i quali quelli che legano le HDL, inducono una cascata di segnalazione intracellulare che può portare a effetti vasodilatatori, antinfiammatori, anti ossidativi e antitrombotici.
I risultati di questo lavoro sono in contrasto con analisi di randomizzazione mendeliana su fenotipi aterosclerotici, supportando la non associazione tra determinanti genetici di livelli di HDL con la malattia delle arterie coronarie e infarto delle arterie di grande calibro, suggerendo quindi effetti diversi delle HDL sulla MPV cerebrale e aterosclerosi delle arterie di grande calibro. Una disparità dell’effetto dei livelli lipidici sulla patologia dei piccoli e grandi vasi è stata anche riportata per le LDL: studi previ di randomizzazione mendeliana hanno trovato forti effetti della predisposizione genetica ad alti livelli di LDL sul rischio di malattia delle arterie coronarie, infarto delle arterie a grande calibro e malattia delle arterie periferiche, ma nessun effetto sul rischio di neuropatia e retinopatia, che sono tipicamente correlati alla MPV. Studi futuri dovrebbero esplorare potenziali diversi meccanismi attraverso i quali i lipidi sanguigni influenzano il rischio di MPV versus malattia dei grandi vasi.
Da notare che è emerso che un aumento delle varianti di HDL per la proteina trasportatrice degli esteri del colesterolo (CEPT) essere associato a un più basso rischio di MPV e più basso volume di iperintensità della sostanza bianca. L’inibizione farmacologica di CETP porta a un aumento del pool circolate di HDL. Mentre iniziali trials randomizzati che hanno investigato la superiorità degli inibitori della CETP sulle statine non hanno trovato un beneficio sul rischio vascolare con l’utilizzo degli inibitori delle CETP, il più recente REVEAL trial ha mostrato una riduzione del rischio di eventi coronarici maggiori. Tuttavia, nessuno di questi trials ha riportato specificamente effetti sul rischio di IPV o altre manifestazioni della MPV. Questi risultati di randomizzazione mendeliana suggeriscono che analisi post hoc dovrebbero considerare una stratificazione per il sottotipo di infarto e che gli approcci per aumentare i livelli di HDL potrebbero mostrarsi promettenti come strategia per diminuire il perso della MPV ischemica.
In conclusione, questi risultati suggeriscono un’associazione casuale tra alti livelli di HDL e più basso rischio di IPV e più basso volume di iperintensità della sostanza bianca, che sono guidate dalle concentrazioni di colesterolo nelle particelle HDL di taglia media, ma non grande. Strategie per l’aumento delle HDL potrebbero essere di beneficio per la prevenzione della MPV ischemica. Considerando l’aumento del rischio di EIC, il beneficio netto di tale approccio dovrebbe essere testato in un trial controllato randomizzato.

Genetic determinants of blood lipids and cerebral small vessel disease: role of high-density lipoprotein cholesterol

Marios K. Georgakis, Rainer Malik, Christopher D. Anderson, Klaus G. Parhofer, Jemma C. Hopewell and Martin Dichgans

https://academic.oup.com/brain/article/143/2/597/5714182