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Caratteristiche cliniche e biologiche di portatori genetici lontani dal previsto esordio clinico nella malattia di Huntington nel Young Adult Study

La malattia di Huntington è una condizione neurodegenerativa autosomica dominante causata da un’espansione CAG del gene HTT, risultando nella espressione della proteina huntingtina mutante, che è pensata essere il predominante agente tossico. Clinicamente, la malattia di Huntington è caratterizzata da un graduale deterioramento delle funzioni motorie e cognitive e da disturbi neuropsichiatrici. In un’epoca di nuove terapie capaci di avere come bersaglio il DNA e l’RNA, la conosciuta causa genetica unica della malattia di Huntington fornisce un bersaglio attrattivo per questo tipo di trattamenti, con molti farmaci che abbassano i livelli di huntingtina al momento testati in trail in umani. Una tempistica appropriata per iniziare la terapia in un trial preventivo sarebbe prima che il funzionamento clinico venga colpito, ma quando uno o più biomarker misurabili di neurodegenerazione possano essere utilizzati per arricchire, stratificare e monitorare l’efficacia.
Una dettagliata caratterizzazione del periodo prodromico della malattia di Huntington è cruciale per la stadiazione della malattia, informando sulla tempistica ottimale per l’inizio del trattamento e per identificare biomarkers per trial futuri in persone in stato prodromico della malattia di Huntington (preHD). Anche se i biomarker più appropriati per lo stato prodromico non sono conosciuti, la base genetica della malattia di Huntington fornisce il potenziale per identificare questa finestra terapeutica. In primo luogo, con la penetranza completa è possibile identificare i preHD tramite test genetico prima dell’esordio clinico (come l’emergenza delle chiare manifestazioni motorie della malattia). In secondo luogo, esistono modelli ben stabiliti per stimare il tempo dell’esordio clinico atteso attraverso l’uso della forte influenza della lunghezza delle espansioni CAG sull’età di esordio. Questi modelli hanno mostrato una chiara relazione tra gli anni d’esordio clinico e numerosi biomarker di neurodegenerazione.
Studi osservazionali multicentrici in preHD come TRACK-HD, PREDICT-HD e ENROLL-HD hanno consistentemente riportato sottili deficit motori, cognitivi e neuropsichiatrici almeno 10 – 15 anni prima dell’esordio clinico. In questo stadio, la patologia della malattia di Huntington ha già un effetto vasto sulle strutture cerebrali, con ampia evidenza di atrofia striatale e degenerazione della sostanza bianca. Elevazione plasmatica nella proteina del neurofilamento leggero (NfL), un biomarker di danno assonale, è stata notata nella coorte di TRACK-HD e questo marker potrebbe essere tra le prime alterazioni individuabili nella malattia di Huntington. Dato che studi di coorte in preHD al momento hanno già mostrato gli effetti della malattia in molti domini, se fosse possibile identificare le più precoci manifestazioni della patologia della malattia di Huntington e stabilire se esiste un tempo in cui non siano individuabili, sarebbe necessario guardare a uno stato ancora più precoce del processo patologico.
Usando la letteratura attualmente disponibile, gli autori hanno esaminato potenziali differenze di gruppo in domini multipli tra coorti di soggetti sani e preHD lontani dall’esordio di malattia previsto. Gli autori si sono posti l’obiettivo di valutare come i cambiamenti precoci correlati alla malattia possano essere identificati (a esempio quando sia presente un biomarker misurabile di neurodegenarazione precoce con funzione clinica ancora intatta) e che misure siano più sensibili in preHD precoce.

L’ Huntington’s disease Young Adult Study (HD-YAS) si è svolto nel Regno Unito. Sono stati reclutati giovani adulti con preHD e controlli sani accoppiati per età, livello educativo e sesso e ciascun gruppo doveva aver almeno 60 partecipanti con dati di imaging. I partecipanti preHD dovevano avere un precedente test genetico per la malattia di Huntington positivo (CAG>=40), ma senza mostrare segni clinici di malattia. I controlli potevano avere una storia familiare di malattia di Huntington, ma test genetico negativo o nessuna storia familiare conosciuta di malattia di Huntington. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a dettagliate valutazioni neuropsichiatriche e cognitive che hanno incluso test dal Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) e una batteria di test che hanno valutato l’emotività, la motivazione, l’impulsività e la cognizione sociale (EMOTICOM). L’imaging, effettuato in tutti i partecipanti che non presentavano controindicazioni, ha incluso RM volumetrica, imaging di diffusione e mappaggio multiparametrico. I biomarker di salute neuronale sono stati esaminati da campioni di sangue e liquido cefalorachidiano (LCR). Sono state effettuate analisi cross-sectional per misurare le differenze di gruppo e l’associazione con l’età e la lunghezza dell’espansione CAG, in relazione agli anni predetti di esordio clinico.
I dati sono stati ottenuti tra agosto 2017 e aprile 2019. Sono stati reclutati 64 giovani adulti con preHD e 67 controlli. L’età media dei partecipanti era di 29,0 e 29,1 anni nel gruppo preHD e controllo rispettivamente. Non sono stati evidenziati significativi deficit cognitivi o psichiatrici nei partecipanti preHD a 23,6 dal predetto esordio clinico. La coorte preHD ha presentato un volume del putamen leggermente minore, ma questo non è apparso essere strettamente correlato agli anni previsti di esordio di malattia. Non sono state individuate altre differenze di gruppo nelle altre misure di imaging cerebrale. I livelli nel LCR e plasmatici di NfL e CSF YKL-40 erano elevati nella coorte preHD al confronto con i controlli.

I risultati di questo studio suggeriscono che le funzioni motorie, cognitive e psichiatriche siano preservati nei portatori del gene approssimativamente 24 anni prima del previsto esordio clinico. Esiste debole evidenza di atrofia cerebrale estensiva, tuttavia aumento nel LCR di NfL e della concentrazione di huntigntina mutante potrebbero essere il primo evento patologico individuabile nella malattia di Huntington. Combinando queste nuove evidenze in giovani adulti con ampie coorti multiple, gli autori hanno prodotto uno schema predittivo basato sull’evidenza di traiettoria di malattia, estendendo la cronologia per cambiamenti patologici fino all’inizio dell’età adulta. Questo modello fornisce nuovi cruciali punti di vista sull’inizio del processo degenerativo e dell’evoluzione dei marker di malattia nel tempo.

In conclusione, identificando una coorte di individui preHD senza deficit funzionale individuabile, ma che hanno iniziato a mostrare lievi elevazioni in selezionate misure biologiche di neurodegenerazione, gli autori hanno sottolineato un punto cruciale precoce del processo di malattia. Intervenendo in questo stadio si potrebbe offrire la prospettiva di ritardare o prevenire l’ulteriore neurodegenerazione, mentre la funzionalità sia ancora intatta, conferendo ai portatori genetici più anni di vita senza deficit.

Biological and clinical characteristics of gene carriers far from predicted onset in the Huntington’s disease Young Adult Study (HD-YAS): a cross-sectional analysis

Rachael I Scahill*, Paul Zeun*, Katherine Osborne-Crowley, Eileanoir B Johnson, Sarah Gregory, Christopher Parker, Jessica Lowe, Akshay Nair, Claire O’Callaghan, Christelle Langley, Marina Papoutsi, Peter McColgan, Carlos Estevez-Fraga, Kate Fayer, Henny Wellington, Filipe B Rodrigues, Lauren M Byrne, Amanda Heselgrave, Harpreet Hyare, Cristina Sampaio, Henrik Zetterberg, Hui Zhang, Edward J Wild, Geraint Rees, Trevor W Robbins, Barbara J Sahakian, Douglas Langbehn, Sarah J Tabrizi

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30143-5/fulltext

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