La supplementazione dietetica di acido linoleico riduce l’infiammazione intestinale per un miglioramento dell’autoimmunità del sistema nervoso centrale

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale (SNC) che colpisce più di 2,3 milioni di individui nel mondo. L’eziologia della SM rimane in gran parte sconosciuta e sembra coinvolgere fattori multipli, includendo influenze sia genetiche che ambientali. Per lo più sulla base di studi epidemiologici, numerosi fattori ambientali sono stati implicati nella patogenesi della malattia, come bassi livelli di vitamina D, alcune infezioni virali (es. virus Epstein-Barr), obesità infantile e abitudini dietetiche come la cosiddetta dieta occidentale, caratterizzata da alti livelli di acidi grassi saturi, carboidrati e cloruro di sodio e basso introito di fibre. D’altro canto, numerosi nutrienti sono stati associati a miglioramento di patologie autoimmuni a carico del SNC, tra cui acidi grassi polinsaturi, supplemento di vitamina D, probiotici e metaboliti microbici come l’acido propionico.
Sebbene il concetto della modulazione con la dieta dell’autoimmunità non sia nuovo, le sue basi meccanistiche siano state riformate negli anni recenti per l’aumento del conoscimento della vicina e reciproca interazione tra fattori nutritivi, il microbioma intestinale e il sistema immunitario intestinale. La composizione nutrizionale ha un impatto diretto sulla composizione del microbioma intestinale, che modella la risposta immune intestinale locale e in cambio influenza anche risposte (auto) immuni distanti. Un esempio che sottolinea il ruolo chiave dell’asse intestino-SNC nel contesto dell’autoimmunità del SNC è l’assenza di infiammazione del SNC in un modello spontaneo di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) in condizioni di assenza di germi. Questo suggerisce che l’effetto protettivo sia dovuto all’assenza di certi batteri commensali. Di nota, numerosi fattori dietetici hanno già mostrato modellare il microbioma dell’intestino, pertanto modulando l’autoimmunità sperimentale del SNC. Al contrario, è stato dimostrato che il microbiota intestinale di pazienti con SM facilita lo sviluppo di EAE in topi, suggerendo che alterazioni del microbioma possano essere collegate alla (ri)occorrenza di malattia.
Tuttavia, nonostante gli avanzamenti concettuali nella comprensione dell’asse intestino-SNC e la sua influenza sull’autoimmunità del SNC, al momento non è stato dimostrato in maniera convincente che la modulazione di fattori nutrizionali negli umani modelli l’autoimmunità del SNC in corso. Numerosi piccoli trials clinici con specifici interventi dietetici in SM sono stati eseguiti, ma con risultati non conclusivi. Questo è molto probabilmente dovuto al disegno degli studi. In aggiunta, numerosi studi hanno descritto alterazioni nella composizione del microbioma intestinale in coorti di SM; tuttavia, i risultati di studi individuali erano ampiamente variabili e, al momento, non è stato stabilito nessun collegamento causale tra alterazioni della composizione del microbioma e manifestazione della malattia. Inoltre, alcuni interventi dietetici hanno mostrato effetti divergenti in topi e umani, come cambiamenti dell’apposto di sali. Anche se di importanza concettuale, altri approcci potrebbero non essere applicabili in pazienti, come la deprivazione dietetica dell’amminoacido essenziale triptofano, che ha reso deficitaria la risposta encefalogenica delle cellule T attraverso la modulazione del microbioma intestinale in un modello sperimentale.
Un intervento con considerabile potenziale per la modificazione della malattia nel contesto delle malattie autoimmuni è la supplementazione dietetica di acido linoleico coniugato (CLA), un acido grasso presente nella carne e nei prodotti lattei dei ruminanti. CLA ha mostrato conferire protezione in vari modelli animali di malattia infiammatoria cronica intestinale e di modulare la risposta immune in senso benefico in pazienti affetti da malattia ci Crohn. Il secondo effetto è particolarmente interessante alla luce del riconosciuto ruolo del microbioma intestinale nel modellare la risposta infiammatoria locale e periferica in queste malattie. Meccanisticamente, questi effetti antinfiammatori di CLA e dei suoi metaboliti sono stati almeno in parte collegati all’attivazione dei recettori nucleari PPARa, PPARc e PPARd nelle cellule immuni. Inoltre, nell’aterosclerosi, la capacità antinfiammatoria della supplementazione di CLA è mediata dell’induzione del pathway di segnalazione di IL10 nei monociti.
Nel presente studio, gli autori si sono pertanto posti l’obiettivo di valutare il potenziale della supplementazione dietetica di CLA nella modulazione dell’outcome di malattia in un modello murino di autoimmunità del SNC. Inoltre, hanno effettuato una prova di concetto in pazienti con SM recidivante remittente (SMRR) che hanno ricevuto una supplementazione dietetica con CLA per 6 mesi.

È emerso che la supplementazione dietetica con CLA esercita un forte effetto protettivo nel modello murino di autoimmunità del SNC. Questo era accompagnato da una riduzione dell’infiammazione intestinale e da un notabile cambio nella popolazione di cellule mieloidi intestinali con una diminuzione di macrofagi maturi e un concomitante aumento in cellule mieloidi suppressor-like, suggerendo un ruolo chiave nella regolazione dell’immunità innata locale per gli effetti benefici mediati da CLA sull’autoimmunità del SNC.
La supplementazione dietetica di CLA ha già mostrato avere effetti benefici nel contesto di infiammazione indotta sperimentalmente nel cancro del colon-retto e della malattia infiammatoria intestinale. Meccanisticamente, questo è stato collegato all’attivazione mediata da CLA del recettore nucleare PPARc in cellule epiteliali di colon e in macrofagi. Tutti questi studi sono in linea con i risultati di questo lavoro. In primo luogo, hanno sottolineato che la supplementazione dietetica di CLA migliora l’infiammazione intestinale, specialmente attraverso l’arricchimento di macrofagi antinfiammatori e gli autori hanno ora esteso queste evidenze fornendo evidenza che questo meccanismo possa essere rilevante per il controllo dell’autoimmunità del SNC. Questo è di particolare interesse in quanto la distruzione della barriera intestinale e l’infiammazione sono state collegate ad autoimmunità sperimentale del SNC e più recentemente a SM. I risultati di questo lavoro supportano il concetto che l’alterata risposta immune intestinale contribuisca allo sviluppo dell’autoimmunità del SNC ed enfatizza la stretta interrelazione di questi due distanti siti di risposta immune. In secondo luogo, forniscono ulteriore evidenza che la supplementazione dietetica di CLA possa promuovere le proprietà antinfiammatorie delle cellule mieloidi in vari organi. Infine, gli effetti benefici della supplementazione di CLA sono già stati osservati in un trial pilota in pazienti affetti da malattia di Crohn.
Alla luce di questo studio pilota, gli autori hanno deciso di effettuare un trial prova di concetto della supplementazione dietetica di CLA in 15 pazienti con SMRR per valutare se potessero replicare alcune delle evidenze chiave immunologiche emerse dal dataset preclinico. Hanno osservato cambiamenti nel compartimento delle cellule mieloidi nel sangue periferico con un relativo aumento del subset antinfiammatorio e diminuzione del subset di cellule pro-infiammatorie. Inoltre, il profilo citochinico dei monociti dei pazienti trattati con CLA era sostanzialmente alterato e la supplementazione di CLA ha anche modulato le proprietà metaboliche dei monociti, interferendo con la respirazione mitocondriale, suggerendo che CLA interferisca con la riprogrammazione metabolica necessaria per una completa attivazione, così come mostrato per altri approcci antinfiammatori. Per ovvie ragioni etiche, gli autori non hanno potuto investigare la composizione del subset delle cellule immuni intestinali nei loro pazienti, ma sulla base dei dati preclinici possono speculare che l’intestino giochi un ruolo cruciale nel priming antinfiammatorio. Studi futuri che indaghino interventi dietetici in pazienti con SMRR si rendono necessari per caratterizzare il potenziale terapeutico di questo nuovo approccio in umani.

Dietary conjugated linoleic acid links reduced intestinal inflammation to amelioration of CNS autoimmunity

Ann-Katrin Fleck, Stephanie Hucke, Flavio Teipel, Melanie Eschborn, Claudia Janoschka, Marie Liebmann, Haleluya Wami, Lisanne Korn, Geethanjali Pickert, Marvin Hartwig, Timo Wirth, Martin Herold, Kathrin Koch, Maren Falk-Paulsen, Ulrich Dobrindt, Stjepana Kovac, Catharina C. Gross, Philip Rosenstiel, Marcel Trautmann Heinz Wiendl, Detlef Schuppan, Tanja Kuhlmann and Luisa Klotz

https://academic.oup.com/brain/article/144/4/1152/6252379