IMAGE

La medicazione dopaminergica riduce la sensibilità striatale a outcome negativi nella malattia di Parkinson

L’apprendimento attraverso prove ed errori è un meccanismo adattativo chiave del comportamento. Questo processo di apprendimento è guidato da errori di predizione della ricompensa (reward prediction errors - RPEs) che segnalano la differenza tra l’outcome atteso e l’effettivo. I neuroni della substantia nigra e dell’area tegmentale ventrale (ATV) del mesencefalo usano bursts e cali della segnalazione dopaminergica per trasmettere RPEs positivi e negativi alla corteccia prefrontale e allo striato, attivando i cosiddetti circuiti Go e NoGo.
La malattia di Parkinson è causata da una perdita sostanziale di neuroni dopaminergici della substantia nigra, portando a una deplezione di dopamina a livello dello striato. Le medicazioni dopaminergiche hanno mostrato alterare come i pazienti affetti da malattia di Parkinson apprendano da feedback e come usino l’apprendimento passato per effettuare scelte basate sulla valenza in situazioni nuove. Un ritrovamento comune è che, quando viene loro richiesto di prendere decisioni basate sulla valenza dopo l’apprendimento, i pazienti in stato ON, al confronto con i pazienti OFF, sono più efficienti nello scegliere l’opzione con il valore maggiore (avvicinamento), mentre in stato OFF, sono migliori nell’evitare l’opzione con il valore minore (elusione). Tuttavia, non è al momento conosciuto come i cambiamenti indotti dalla dopamina durante i processi di apprendimento si relazionino a questi susseguenti cambi indotti dalla dopamina nelle scelte comportamentali di avvicinamento/elusione.
Un inquadramento influente della funzione della dopamina a livello dei gangli della base propone che il range dinamico di modulazione dopaminergica dello striato, in combinazione ai livelli tonici baseline della dopamina, dia origine alle differenze di risposta alla medicazione osservate nella malattia di Parkinson. Questa teoria suggerisce che più bassi livelli tonici di dopamina alla baseline in malattia di Parkinson non medicata favoriscano una up regolazione del circuito NoGo, conducendo a un’enfasi dell’apprendimento da outcome negativi. Al contrario, alti livelli tonici di dopamina alla baseline in malattia di Parkinson conducono a una soppressione continuativa dei circuiti NoGo, risultando nella perseveranza della risposta (errata) anche dopo un feedback negativo. Estremi in questi cambiamenti indotti dalla medicazione nella segnalazione cerebrale si pensa si manifestino comportamentalmente nella sindrome da disregolazione dopaminergica, nella quale i pazienti esibiscono tendenze compulsive, come gioco d’azzardo e shopping patologici. In supporto della teoria della segnalazione Go/NoGo, deficit delle performance di apprendimento associati a più alti livelli di dopamina sono stati ritrovati per lo più in contesti di outcome negativo, durante selezione probabilistica, apprendimento inverso e classificazione probabilistica.
In aggiunta a questi adattamenti comportamentali, un aumento dell’attivazione striatale è stata riferita in pazienti affetti da malattia di Parkinson medicati durante il processamento di RPEs negativi. Similmente, uno studio recente in topi che stavano effettuando compiti di apprendimento inverso, ha rilevato un deficit distinto nel processamento di RPE negativo con aumentati livelli di dopamina. Tuttavia, poco si conosce su come queste medicazioni si rapportino alla responsività striatale a RPE riguardanti: (i) pattern di scelte comportamentali e (ii) cambiamenti nell’attività cerebrale durate susseguenti scelte basate sulla valenza.

In questo lavoro, gli autori hanno esaminato il ruolo della medicazione dopaminergica nelle scelte comportamentali e gli associati meccanismi cerebrali. 24 pazienti affetti da malattia di Parkinson in stato ON e OFF e un gruppo controllo di 24 soggetti sani sono stati sottoposti a un compito di selezione probabilistico, mentre sottoposti a risonanza magnetica funzionale (RMf). Il primo stadio dell’esperimento era la fase di apprendimento, durante la quale i partecipanti hanno gradualmente appreso a effettuare scelte migliori in tre paia di opzioni fisse di stimoli, basandosi su di un compenso feedback. Nel secondo, fase di trasferimento, i partecipanti hanno usato la loro fase di apprendimento per guidare le scelte quando venivano loro presentate nuove combinazioni di opzioni, senza ricevere ulteriori feedback. Le decisioni basate sulla valenza durante la fase di trasferimento sono state esaminate usando un framework di avvicinamento/elusione. Per descrivere meglio i sottostanti processi che contribuiscono all’apprendimento, le risposte comportamentali sono state aggiustate usando un modello di apprendimento di reinforcement gerarchico Baysiano adattato per stimare sia l’effetto nel contesto dei pazienti della medicazione che l’effetto di malattia tra i soggetti. Questa quantificazione del comportamento ha poi informato il modello degli autori basato su analisi di RMf, nel quale sono stati esaminati gli effetti dei cambiamenti di segnale cerebrale BOLD in risposta ai RPEs durante l’apprendimento, così come i cambiamenti correlati alla medicazione nei comportamenti di avvicinamento/elusione e le risposte cerebrali durante le susseguenti scelte basate sulla valenza.
Durante l’apprendimento, la medicazione dopaminergica ha ridotto un’enfasi eccessiva sugli outcome negativi. La medicazione ha ridotto il tasso di apprendimento dagli outcome negativi (ma non positivi), mentre i concorrenti livelli BOLD striatali dipendenti dalla risposta hanno mostrato una riduzione della sensibilità alla predizione degli errori. Cambiamenti indotti dalla medicazione verso un tasso di apprendimento negativo sono stati accompagnati da alterazioni sistematiche della risposta BOLD striatale.

Queste evidenze fornisco un collegamento tra le precedenti evidenze variabili che correlavano un rafforzamento dell’apprendimento alla malattia di Parkinson. In primo luogo, utilizzando una teoria dell’apprendimento formalizzata, gli autori hanno mostrato come la medicazione dopaminergica ponga rimedio ai comportamenti di apprendimento riducendo l’enfasi dei pazienti sugli outcome negativi. Questi adattamenti comportamentali erano collegati a cambiamenti BOLD nello striato dorsale, con la medicazione che riduceva la sensibilità ai RPEs, specificamente durante il processamento di outcome negativi. In secondo luogo, hanno mostrato una relazione tra come la medicazione induca i cambiamenti dell’apprendimento e le conseguenti scelte di avvicinamento/elusione che differiscono tra i pazienti ON e OFF. È emerso che maggiore il grado di restaurazione del tasso di apprendimento per outcome negativi da parte della medicazione, maggiore l’impatto correlato alla medicazione sia sui conseguenti comportamenti e risposte BOLD associate a livello dello striato dorsale durante processi decisionali basati sulla valenza.
Queste evidenze corroborano la riduzione guidata dalla dopamina in modelli basati sull’apprendimento negativo in pazienti affetti da malattia di Parkinson. Questo shift verso una più bassa sensibilità a outcome negativi in pazienti ON riflette un parziale effetto ristorativo. Mentre la sensibilità a outcome negativi è diventata più simile a quella osservata nei controlli sani, la volatilità dei processi decisionali e lo sfruttamento di opzioni a più alta valenza non lo sono state. Nonostante la teoria della segnalazione dopaminergica suggerisca un’influenza duale della medicazione sull’apprendimento sia da outcome positivi che negativi, le conclusioni provenienti dalla letteratura sono miste. Mentre questo effetto duale è stato mostrato in numerosi studi, molta letteratura ha indicato un effetto della medicazione solo sull’apprendimento da outcome negativi o solo positivi. La nozione di un’influenza duale della medicazione sia sui RPEs negativi che positivi è, pertanto, non sempre, e frequentemente no, mostrata in letteratura.
In conclusione, gli autori hanno illustrato come la medicazione dopaminergica utilizzata nella malattia di Parkinson possa aiutare a recuperare la sensibilità a outcome negativi, indicato sia da cambiamenti nel tasso di apprendimento negativo che dalla risposta dello striato dorsale a RPEs negativi. Inoltre, hanno mostrato come, usando l’esperienza acquisita durante l’apprendimento per guidare decisione basate sulla valenza, questi effetti provochino uno shift nell’equilibrio del comportamento di avvicinamento/elusione e l’associata attivazione striatale aprendo nuovi cammini per il trattamento della malattia di Parkinson e dei suoi sintomi psichiatrici associati.

Dopaminergic medication reduces striatal sensitivity to negative outcomes in Parkinson’s disease

Bro´nagh McCoy, Sara Jahfari, Gwenda Engels, Tomas Knapen and Jan Theeuwes

https://academic.oup.com/brain/article/142/11/3605/5585793

Top