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Età di insorgenza della sintomatologia, età della morte e durata di malattia nella demenza frontotemporale genetica

La demenza frontotemporale (DFT) è una patologia neurodegenerativa geneticamente e patologicamente eterogenea. I più comuni sottotipi clinici di questa malattia sono la demenza frontotemporale con variabili comportamentali, che si presenta con cambiamenti della personalità e disfunzioni esecutive, e l’afasia primaria progressiva, nella quale gli individui sviluppano deficit del processamento del linguaggio. Sono state descritte tre forme di afasia primaria progressiva: semantica, non fluente e logopenica, tuttavia, fino al 20% delle persone non rientra nei criteri di nessuna di queste varianti e vengono categorizzate come affette da afasia primaria progressiva non altrimenti specificata. Sia la DTF con variabili comportamentali che l’afasia primaria progressiva si sovrappongono alla sclerosi laterale amiotrofica, le sindromi parkinsoniane atipiche e la plasia progressiva sopranucleare.
Circa un terzo dei casi di DFT sono di origine genetica, con mutazioni in geni multipli. Tuttavia, la gran parte delle DFT ereditabili sono dovute a mutazioni in tre geni: progranulina (GRN), proteina tau associata ai microtubuli (MAPT) e chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72). Nonostante si sia imparato molto nell’ultima decade riguardo le caratteristiche cliniche di queste forme genetiche di DFT, la maggior parte degli studi che hanno indagato l’età di esordio dei sintomi e la durata di malattia sono piccoli e limitati geograficamente. In particolare, nonostante serie di casi individuali abbiano suggerito che le caratteristiche fenotipiche possano essere molto variabili, nessuno studio ha indagato sistematicamente questi fattori tra i differenti gruppi genetici e le differenti mutazioni individuate in questi gruppi.
Pertanto, in questo ampio studio internazionale, gli autori si sono posto l’obiettivo di analizzare le caratteristiche fenotipiche delle tre principali forme di DMF genetica includendo età di insorgenza dei sintomi, morte e durata di malattia, così come di analizzare gli effetti del tipo di mutazione e il rischio per gli altri membri della famiglia.

Sono stati raccolti dati provenienti da articoli pubblicati e attraverso la Frontotemporal Dementia Prevention Initiative che include la maggior parte dei centri che investigano la DFT genetica in Europa, Canada, USA e Australia. In totale, 33 centri (12 diversi Stati) hanno fornito i dati dei partecipanti per questo studio. Sono state incluse tutte le mutazioni patogenetiche conosciute nei geni GRN, MAPT e C9orf72. Tutte le mutazioni sono state rivalutate da due genetisti per esaminarne la patogenicità e sono state incluse solo se entrambi concordavano sulla loro probabile natura patogenetica. In totale sono stati disponibili dati provenienti da 1492 famiglie per un totale di 3403 individui: 1433 con espansione di C9orf72, 1179 con mutazione in GRN e 791 con mutazione di MAPT.
Gli autori hanno utilizzato modelli a effetti misti per esplorare le differenze in età di insorgenza, età di morte e durata di malattia tra gruppi genetici e mutazioni individuali. Hanno anche eseguito correlazioni tra l’età di insorgenza e la morte di ciascun individuo con quelle dei loro genitori e con l’età media di insorgenza e morte dei loro membri familiari. Infine, hanno utilizzato modelli a effetti misti per investigare fino a che punto la variabilità nell’età di insorgenza e di morte possano valere per gli altri membri della famiglia e per la specifica mutazione.

Questo studio fornisce l’evidenza che, per ogni individuo affetto da DFT genetica, l’età di insorgenza della sintomatologia e della morte sono modulate sia dalla mutazione di cui è portatore, sia dalla famiglia a cui appartiene e varia per fenotipo clinico e sesso, con l’effetto più forte di questi fattori osservato in individui con mutazioni di MAPT.
Emerge inoltre che la DMT genetica è un disordine che si può sviluppare durante la vita adulta, con insorgenza dei sintomi tra gli ultimi anni dell’adolescenza e i 90 anni o più. Le mutazioni di MAPT danno un’età di insorgenza più precoce, ciò nonostante, l’età di insorgenza maggiore in questo gruppo era 82 anni. Anche se è usualmente considerata un disordine a penetranza completa, un’occasionale penetranza incompleta può esistere in alcune famiglie con mutazioni di MAPT.
L’investigazzione di mutazioni individuali di GRN ha rivelato una piccola differenza tra di loro riguardo l’età di inizio della sintomatologia, l’età di morte e la durata di malattia. Questi risultati sono consistenti con il meccanismo fisiopatologico sottostante l’aploinsufficienza di progranulina. Al contrario, sono state individuate differenze significative nelle mutazioni individuali di MAPT, con l’insorgenza dei sintomi per Asn279Lys in media 12 anni precedente a quella per Arg406Trp. Insieme a Val337Met, la mutazione Arg406Trp ppossiede una forma patologica distinta al confronto con quella delle altre mutazioni di MAPT, con la presenza di patologia tau simile a quella osservata nella malattia di Alzheimer; questo gruppo possiede una significativa maggiore durata di malattia rispetto alle altre mutazioni.
Le analisi geneazionali hanno rivelato una differenza significativa in tutti e tre i gruppi genetici con età di insorgenza più precoce nelle generazioni successive. Questo può essere dovuto all’anticipazione genetica, ma potrebbe anche essere relativo al fatto che per le generazioni successive è probabile riconoscere la malattia più precocemente per l’aumentata familiarita e perché più vigili alla presenza di sintomi per la consapevolezza di essere soggetti a rischio. A livello molecolare, studi hanno mostrato che le mutazioni di C9orf72 possono essere dinamiche, con sia espansione che contrazione tra le diverse generazioni. Inoltre, non esiste una chiara evidenza di una relazione tra l’età di inizio della sintomatologia e la lunghezza dell’espansione. Evidenze contro l’anticipazione come spiegazione dell’insorgenza dei sintomi più precocemente nelle generazioni successive proviene anche da risultati simili osservati nei gruppi GRN e MAPT: queste mutazioni sono stabili e non cambiano molecolarmente attraverso le generazioni.
L’età individuale di inizio della sintomatologia è significativamente correlata sia con l’età parentale che con l’età media della famiglia di insorgenza in tutti e tre i gruppi genetici; questo vale anche per l’età di morte. Tuttavia, è stata trovata una più forte correlazione nel gruppo MAPT rispetto agli altri due.
In sintesi, viene mostrato che gli individui con mutazioni di MAPT sono più giovani al momento di insorgenza dei sintomi e della morte rispetto agli altri due gruppi, con la varianza osservata largamente dovuta all’appartenenza a une certa famiglia e alla specifica mutazione di cui si è portatore. Gli individui con mutazioni di GNR presentano l’associazione più debole tra l’età di inizio dei sintomi e di morte con gli altri membri della famiglia e la maggior parte della varianza osservata non è attribuibile né all’appartenenza a una famiglia né alla mutazione specifica. Tuttavia, si è osservato un effetto dovuto al sesso, con aumento della prevalenza degli individui sintomatici e maggiore età di insorgenza nelle donne rispetto agli uomini. Le espansioni C9orf72 sono, in generale, la più comune causa di DFT genetica in questo studio.
Questo lavoro evidenzia, inoltre, la forza di studi collaborativi per le malattie rare, riunendo dati provenienti da svariate parti del mondo per comprendere meglio la DFT genetica e per fornire importati dati rilevanti per il design di futuri trial.

Age at symptom onset and death and disease duration in genetic frontotemporal dementia: an international retrospective cohort study

Katrina M Moore, Jennifer Nicholas, Murray Grossman, Corey T McMillan, David J Irwin, Lauren Massimo, Vivianna M Van Deerlin, Jason D Warren, Nick C Fox, Martin N Rossor, Simon Mead, Martina Bocchetta, Bradley F Boeve, David S Knopman, Neill R Graff-Radford, Leah K Forsberg, Rosa Rademakers, Zbigniew K Wszolek, John C van Swieten, Lize C Jiskoot, Lieke H Meeter, Elise GP Dopper, Janne M Papma, Julie S Snowden, Jennifer Saxon, Matthew Jones, Stuart Pickering-Brown, Isabelle Le Ber, Agnès Camuzat, Alexis Brice, Paola Caroppo, Roberta Ghidoni, Michela Pievani, Luisa Benussi, Giuliano Binetti, Bradford C Dickerson, Diane Lucente, Samantha Krivensky, Caroline Graff, Linn Öijerstedt, Marie Fallström, Håkan Thonberg, Nupur Ghoshal, John C Morris, Barbara Borroni, Alberto Benussi, Alessandro Padovani, Daniela Galimberti, Elio Scarpini, Giorgio G Fumagalli, Ian R Mackenzie, Ging-Yuek R Hsiung, Pheth Sengdy, Adam L Boxer, Howie Rosen, Joanne B Taylor, Matthis Synofzik, Carlo Wilke, Patricia Sulzer, John R Hodges, Glenda Halliday, John Kwok, Raquel Sanchez-Valle, Albert Lladó, Sergi Borrego-Ecija, Isabel Santana, Maria Rosário Almeida, Miguel Tábuas-Pereira, Fermin Moreno, Myriam Barandiaran, Begoña Indakoetxea, Johannes Levin, Adrian Danek, James B Rowe, Thomas E Cope, Markus Otto, Sarah Anderl-Straub, Alexandre de Mendonça, Carolina Maruta, Mario Masellis, Sandra E Black, Philippe Couratier, Geraldine Lautrette, Edward D Huey, Sandro Sorbi, Benedetta Nacmias, Robert Laforce Jr, Marie-Pier L Tremblay, Rik Vandenberghe, Philip Van Damme, Emily J Rogalski, Sandra Weintraub, Alexander Gerhard, Chiadi U Onyike, Simon Ducharme, Sokratis G Papageorgiou, Adeline Su Lyn, Amy Brodtmann, Elizabeth Finger, Rita Guerreiro, Jose Bras, Jonathan D Rohre

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30394-1/fulltext

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