Evidenza del sistema nervoso centrale come bersaglio del virus COVID-19: distribuzione tissutale, interazione ospite-virus e ipotizzati meccanismi neurotropici

I primi resoconti di un’infezione virale hanno attirato l’attenzione alla fine di dicembre 2019 a Wuhan, la capitale di Hubei, Cina. Successivamente, è stato rivelato che il virus responsabile per causare l’infezione era contagioso tra gli umani. Per l’inizio di gennaio, termini quali “nuovo coronavirus” e “coronavirus di Whuan” erano di uso comune. L’11 febbraio 2020 la designazione tassonomica “sindrome respiratoria severa acuta coronavirus 2 “ (SARS-Cov-2) è divenuta il termine ufficiale con cui riferirsi alla varietà del virus, che era stato nominato in precedenza come 2019-nCoV e Whuan coronavirus. In poche ore, lo stesso giorno, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha rinominato la malattia come COVID-19.
Il genoma completo del SARS-Cov-2 di Whuan è stato introdotto il 17 gennaio 2020 nel database del National Center for Biotechnology (NCBI), con l’identificativo NC_045512. Il genoma del SARS-CoV-2 è un RNA a singolo filamento (ss_RNA). È stato ora dimostrato che il virus causa del COVID-19 è un SARS-like coronavirus precedentemente riportato in pipistrelli in Cina.
Al fine di definire la neurovirulenza di SARS-CoV-2 e correlarlo all’espressione del tessuto nervoso di ACE2 nell’encefalo, sono stati recuperati dati provenienti dal database di proteine umane. La maggior parte dell’evidenza di espressione di ACE2 nell’encefalo proviene dalla letteratura e da database di espressione tissutale di mammiferi, cosa che ha spinto gli autori a investigare gli effetti neurotropici di SARS-CoV-2 e il suo contributo alla morbilità e mortalità in pazienti con COVID-19.
L’encefalo è stato riportato esprimere recettori ACE2 che sono stati identificati su cellule gliali e neuroni, cosa che li rende target potenziali di COVID-19. Studi precedenti hanno mostrato l’abilità di SARSCoV di causare morte neuronale in topi invadendo il cervello attraverso il naso e l’epitelio olfattivo. Il contributo del potenziale neurotropico di SARS-CoV-2 in pazienti rimane da stabilire. Nelle infezioni SARS-CoV riportate nel passato, evidenze autoptiche hanno mostrato una forte presenza di SARS-CoV tramite microscopia elettronica, immunoistochimica e PCR. Pazienti con malattia SARS-CoV acuta hanno inoltre dimostrato la presenza del virus nel liquido cefalorachidiano. Il ruolo della barriera ematoencefalica nel contenimento del virus e nella prevenzione del suo accesso al tessuto neurale deve essere ulteriormente investigato in pazienti con diagnosi di COVID-19. Recentemente, uno studio ha riportato manifestazioni neurologiche in COVID-19 che hanno coinvolto 214 pazienti, di cui 78 (36,4%) presentavano manifestazioni neurologiche, cosa che conferma il razionale degli autori di un potenziale neurotropico del virus COVID-19. Inoltre, una recente pubblicazione, che riferisce di un paziente con perdita del controllo involontario della respirazione durante la recente epidemia con molti altri pazienti che soffrono di insufficienza respiratoria acuta, invoca che i clinici separino i pazienti in casi con affezione neurologica da quelli privi di deficit neurologici.
Con l’mRNA che codifica per numerose altre proteine, il virus COVID-19, come il SARS-CoV, utilizza la proteina S1 che abilita l’attaccamento del virione alla membrana cellulare interagendo con i recettori ACE2 dell’ospite. In uno studio successivo, è stato dimostrato che l’affinità di legame di ACE2 dell’ ectodominio della proteina di 2019-nCov era maggiore rispetto a quella della corrispondente proteina di SARS-CoV. Queste due proteine sono altamente simili, ma non identiche, cosa che può essere alla base della maggiore affinità di legame della proteina di COVID-19 per il recettore umano ACE2.
La disseminazione di COVID-19 nella circolazione sistemica o attraverso la lamina cribriforme dell’osso etmoide durante una fase precoce o tardiva dell’infezione può condurre a un coinvolgimento cerebrale così come è stato riportato in passato in pazienti affetti da SARS-CoV. La presenza di COVID-19 nella circolazione sistemica permette che questo possa passare alla circolazione cerebrale dove i lenti movimenti del sangue a livello della microcircolazione potrebbero essere dei fattori favorenti l’interazione delle proteine di COVID-19 con i recettori ACE2 espressi dall’endotelio capillare. La susseguente gemmazione delle particelle virali dalle cellule endoteliali e il conseguente danno alla parete endoteliale possono favorire l’accesso del virus all’encefalo. Una volta all’interno dell’ambiente neuronale, la sua interazione con i recettori ACE2 espressi dai neuroni può iniziare un ciclo di gemmazione virale accompagnata da danno neuronale con considerevole infiammazione così come visto in casi di SARS-CoV3 in passato. È importante menzionare che, molto prima che il danno neuronale proposto avvenga, la rottura dei capillari cerebrali accompagnata dal sanguinamento nel conteso del tessuto cerebrale possa avere conseguenze fatali in pazienti con infezione da COVID-19. Il movimento del virus COVID-19 all’encefalo attraverso la lamina cribriforme, vicina al bulbo olfattorio, può essere un percorso addizionale che permette al virus di raggiungere e colpire l’encefalo. Inoltre, l’evidenza di alterazioni del senso dell’olfatto e del gusto in uno stadio precoce non complicato di malattia in pazienti con COVID-19 dovrebbe essere investigato accuratamente per il coinvolgimento del SNC.

Studi autoptici di pazienti COVID-19, investigazioni neurologiche dettagliate e tentavi di isolare SARS-CoV-2 dall’endotelio della microcircolazione cerebrale, liquido cefalorachidiano, cellule gliali e tessuto nervoso potrebbero chiarire il ruolo giocato da questo nuovo COVID-19 nella mortalità registrata in questa recente epidemia. È importante menzionare che, nonostante il danno cerebrale possa complicare l’infezione da COVID-19, sembra che sia la diffusione della deregolazione dell’omeostasi causate dal danno polmonare, renale, cardiaco e circolatorio a essere fatale per i pazienti affetti. Detto questo, un coinvolgimento cerebrale dominante da solo con il potenziale di causare edema cerebrale in COVID-19 potrebbe portare alla morte molto prima che la deregolazione omeostatica si instauri.
L’accesso del virus all’encefalo attraverso la lamina cribriforme, così come precedentemente descritto per altri patogeni che presentano come bersaglio il SNC, potrebbe essere stata presente in un recente caso descritto di un paziente con iposmia e nei casi di insufficienza respiratoria acuta in COVID-19, cosa che dovrebbe essere ulteriormente delucidata attraverso l’isolamento del virus SARS-CoV-2 dalle zone in prossimità del bulbo olfattivo. Ci si aspetta che le differenze delle sequenze codificanti la proteina S1 tra COVID-19 e SARS-CoV potranno permettere ai ricercatori di identificare epitopi del virus COVID-19 per lo sviluppo di anticorpi monoclonali contro il virus.
Con la recente epidemia di COVID-19, esiste un urgente bisogno di comprendere il potenziale neurotropico del virus al fine di prioritizzare e individualizzare protocolli di trattamento basati sulla severità della malattia e sul coinvolgimento d’organo predominante. Inoltre, è richiesto un sistema di stadiazione basato sulla severità e sul coinvolgimento d’organo per COVID-19 per classificare i pazienti che necessitano di modalità di trattamento aggressive o convenzionali.

Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host−Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms

Abdul Mannan Baig, Areeba Khaleeq, Usman Ali, and Hira Syeda

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.0c00122