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Il carico cognitivo amplifica il tremore nella malattia di Parkinson tramite influenze di circuiti eccitatori sul talamo

La malattia di Parkinson è un disordine neurodegenerativo caratterizzato da una combinazione variabile di bradicinesia rigidità e tremore a riposo di 4-6 HZ. L’espressione dei sintomi motori della malattia di Parkinson è marcatamente influenzata dagli stati emozionali e cognitivi. Il tremore a riposo ne è un esempio prototipo: la sua ampiezza aumenta drammaticamente quanto i pazienti sperimentano stress o carico cognitivo. In ambito ambulatoriale, i clinici sfruttano questo fenomeno per rendere il tremore più individuabile, a esempio usando compiti aritmetici di sottrazione seriale mentre osservano il tremore. Nella vita quotidiana, l’amplificazione del tremore può essere debilitante per i pazienti. I meccanismi che collegano lo stress e il carico cognitivo all’amplificazione del tremore non sono chiari, cosa che impedisce una terapia mirata. Basandosi su lavori che hanno mostrato come i gangli della base inizino gli episodi tremorici e un circuito cervelletto-talamo-corteccia motoria mantenga e moduli l’ampiezza del tremore, gli autori si sono proposti di testare l’ipotesi che lo stress e il carico cognitivo aumentino l’ampiezza del tremore attraverso il circuito cervelletto-talamo-corteccia motoria.
Studi precedenti indicano che il sistema noradrenergico possa avere un ruolo nell’amplificazione del tremore durante stress e carico cognitivo. nello specifico, iniezione intravenosa di adrenalina aumenta il tremore parkinsoniano e questo può essere eliminato utilizzando beta bloccanti. Inoltre, i pazienti con tremore dominante mostrano meno degenerazione del locus coeruleus rispetto ai pazienti non tremorici. Il locus coeruleus invia proiezioni noradrenergiche a tutti i nodi del circuito cerebello-talamocorticale, specialmente al talamo. In soggetti sani, l’attivazione del sistema noradrenergico del locus coeruleus durante compiti cognitivi ottimizza la permormance comportamentale. Il sistema noradrenergico del locus coeruleus è anche attivato durante stress psicologico, scatenando attività cerebrale diffusa in circuiti salienti ed esecutivi. Pertanto, lo stress e il carico cognitivo potrebbero aumentare l’ampiezza del tremore nel circuito cerebello-talamo-corticale attraverso un aumento dal basso verso l’alto dell’attività del sistema noradrenergico del locus coeruleus. Tuttavia, è improbabile che l’attività noradrenergica sia il solo meccanismo responsabile per l’amplificazione del tremore quando i pazienti sperimentino stress o carico cognitivo. Per esempio, i beta bloccanti inibiscono l’effetto dell’adrenalina (quando iniettata in modo intravenoso) sul tremore, ma non inibiscono l’effetto del calcolo aritmetico sul tremore. Questo solleva la possibilità che un circuito di controllo cerebrale reclutato da un alto carico cognitivo amplifichi il tremore attraverso interazioni dall’alto verso il basso con il circuito cerebello-talamo-corticale. Nello specifico, è stato discusso che un compito cognitivo possa agire come distrattore, in tal modo interferendo con i meccanismi cerebrali che inibiscono l’attività tremorica a riposo. In alternativa, l’aumento patologico dell’accoppiamento tra i circuiti cognitivi e motori nella malattia di Parkinson potrebbe causare una diffusione di attività neurale da un circuito all’altro.
In questo lavoro, gli autori hanno investigato i meccanismi a livello dei circuiti attraverso cui lo stress e il carico cognitivo amplificano il tremore parkisoniano. Lo stress e il carico cognitivo potrebbero amplificare l’attività tremorica attraverso influenze noradrenergiche sul circuito cerebello-talamo-corticale o tramite interazioni tra il circuito per il controllo cognitivo e il circuito cerebello-talamo-corticale. Hanno testato due ipotesi non mutualmente esclusive registrando in modo concomitante l’attività elettromiografica (EMG) e RM funzionale mentre 33 pazienti con malattia di Parkinson tremorica erano impegnati cognitivamente con un compito mentale aritmetico. Simultaneamente sono stati registrati la frequenza cardiaca e il diametro pupillare, indici di attività del sistema di eccitamento (che include le afferenze noradrenergiche). Usando il modello di dinamica causale, hanno testato se il carico cognitivo amplifichi l’attività tremorica nel circuito cerebello-talamo-corticale direttamente o attraverso la mediazione di un circuito cognitivo di controllo. Usando analisi di interazione psico-fisiologica (PPI), hanno testato se questi effetti avvengano tramite aumento dell’eccitabilità o disinibizione.

Sono emerse tre evidenze principali. In primo luogo, il carico cognitivo era associato a un aumento del tremore, del diametro pupillare, della frequenza cardiaca e dell’attività cerebrale in un circuito di controllo cognitivo che comprendeva la corteccia fronto-parietale, l’insula, il talamo e il cingolato anteriore. In secondo luogo, mentre gli autori osservavano l’attività correlata all’ampiezza del tremore nel circuito cerebello-talamo-corticale nelle diverse condizioni, il carico cognitivo potenziava l’attività correlata all’ampiezza del tremore nella corteccia somatosensoriale secondaria, la corteccia parietale superiore e la corteccia motoria ipsilaterale, così come correlata a cambiamenti del tremore nel nucleo ventrolaterale del talamo, parte ventrale (VLpv). Infine, e più importante, le analisi dei circuiti mostravano due differenti vie attraverso le quali il carico cognitivo modulava il circuito cerebello-talamo-corticale: direttamente stimolando il processamento correlato al tremore a livello del VLpv e indirettamente rafforzando le connessioni tra un circuito di controllo cognitivo e il circuito cerebello-talamo-corticale. Dato che l’effetto del carico cognitivo sul VLpv correlava con cambiamenti del diametro pupillare correlati al carico, gli autori propongono che questo effetto coinvolga sistemi di arousal ascendenti, probabilmente il sistema noradrenergico. Prese insieme, queste evidenze suggeriscono che il carico cognitivo amplifichi il tremore della malattia di Parkinson in due modi: attraverso influenze noradrenergiche dal basso verso l’alto sul talamo e da influenze cognitive dall’alto verso il basso sul talamo, il cervelletto e la corteccia motoria.
I dati suggeriscono che il carico cognitivo sia associato con aumento dell’arousal e che il sistema dell’arousal ascendente possa guidare l’amplificazione del tremore durante il carico cognitivo. L’arousal è controllato da sistemi neuromodulatori del tronco encefalico, che hanno proiezioni generalizzate a numerose regioni cerebrali corticali e subcorticali dove ottimizzano i parametri neuronali che governano la loro attività. Il sistema noradrenergico del locus coeruleus è una componente chiave del sistema di arousal ascendente, che opera in una scala temporale (secondi) che corrisponde alla modulazione del tremore osservata. Anche se gli autori non avevano misure dirette dell’attività noradrenergica, hanno riportato una forte associazione tra numerose evidenze chiave e cambiamenti del diametro pupillare, un chiaro marker di attività del sistema noradrenergico del locus coeruleus. In questo studio, il carico cognitivo in forma di compito aritmetico mentale aumentava il diametro pupillare così come l’attività cerebrale in un network di controllo cognitivo e le variazioni individuali del diametro pupillare erano correlate con l’attività in un circuito rilevante.
In conclusione, queste evidenze dimostrano che la severità del tremore è criticamente dipendente dal carico cognitivo, ma le implicazioni di questi risultati vanno al di là del tremore. Nello specifico, studi comportamentali hanno mostrato che molti altri sintomi motori della malattia di Parkinson peggiorano durante stress, come bradicinesia e congelamento della marcia. La discinesia indotta dalla dopamina anche tende a peggiorare in circostanze stressanti e può essere allievata da strategia di rilassamento. Rimane da essere testato se l’impatto del carico cognitivo e dello stress sia simile per tutti i sintomi motori e per gli eventi avversi della medicazione, se si attuino meccanismi simili e se questi effetti possano essere trattati.

Cognitive load amplifies Parkinson’s tremor through excitatory network influences onto the thalamus

Michiel F. Dirkx, Heidemarie Zach, Annelies J. van Nuland, Bastiaan R. Bloem, Ivan Toni and Rick C. Helmich

https://academic.oup.com/brain/article-abstract/143/5/1498/5827585?redirectedFrom=fulltext

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