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Verso la realizzazione della visione della medicina di precisione: predizioni basate sull’intelligenza artificiale per la risposta ai farmaci

Negli anni recenti, la medicina di precisione è emersa come un nuovo paradigma per una migliore e più individualizzata cura del paziente. Il suo obiettivo chiave è fornire il giusto trattamento, al giusto paziente, al giusto tempo, basando la decisione clinica sulle caratteristiche individuali del paziente (inclusi i biomarkers), piuttosto che sulla media delle caratteristiche presenti nell’intera popolazione di pazienti. La medicina di precisione ha il potenziale di avere un ampio impatto sia sulla cura del paziente che sullo sviluppo di farmaci, tramite (i) diagnosi di malattia precoce e prevenzione utilizzando le caratteristiche individuali del paziente; (ii) migliore gestino di malattia attraverso più efficienti ed efficaci prescrizioni a livello del paziente individuale, includendo la riduzione del rischio di effetti collaterali ed eventi avversi; (iii) più efficiente disegno di trial clinici.
La medicina di precisione è strettamente connessa e parzialmente dipendente dalla farmacogenetica, un campo che è in sviluppo sin dagli anni ’80 risultando dagli avanzamenti nella genetica e nella biologia molecolare. Nella farmacogenetica, l’associazione statistica tra varianti genetiche e risposta ai farmaci è studiata nel contesto di un definito target di popolazione. In accordo con la Food and Drug Administration (FDA), più di 400 markers farmacogenetici sono apparsi su 160 etichette di farmaci, quasi metà dei quali nel campo dell’oncologia. Tuttavia, in molti casi specialmente al di fuori dell’oncologia, questi test hanno avuto un impatto limitato sulle prescrizioni. Una delle ragioni è che la natura della risposta a un farmaco è molto complessa, risultando dall’interazione di una moltitudine di fattori ambientali, antropometrici e genetici, così come dal sottosistema biologico colpito dalla malattia. A questo riguardo, è improbabile che qualsiasi singolo biomarker o fattore di stratificazione singolo possa catturare completamente questa complessità e di conseguenza, il campo della medicina di precisione è ancora nella sua infanzia.
Avanzamenti recenti nell’abilità di generare dati molecolari, così come avanzamenti paralleli nel campo dell’intelligenza artificiale, nello specifico del machine learning (ML), permettono adesso di integrare differenti tipi di dati multivariati dello stesso individuo in un solo modello di predizione multimodale. Questi modelli ML possono essere utilizzati per predizioni a livello del paziente individuale e la loro interpretazione può condurre allo sviluppo di una comprensione più olistica della risposta ai farmaci. I modelli ML sono, pertanto, strumenti per la transizione della medicina di precisione nella pratica clinica e per ottimizzare i trial clinici per testate terapie in popolazioni selezionate. Tuttavia, prima che i modelli ML possano essere trasferiti nella routine clinica, è richiesta una loro rigorosa validazione in studi indipendenti, una validazione prospettica rispetto alla cura standard e ottenere l’approvazione come strumenti diagnostici. In ragione di questa complessità, al momento esistono pochi esempi nei quali i modelli ML abbiano raggiunto la routine clinica e tutti sono nel campo oncologico. D’altro canto, la Neurologia è vista come un campo nel quale la medicina di precisione abbia un alto potenziale, così come una grande domanda data la prevalenza in aumento dei disordini neurologici.
L’epilessia è uno di questi disordini neurologici che ha una necessità per lo sviluppo di una cura del paziente più individualizzata nel contesto della medicina di precisione. Il trattamento dell’epilessia e lo sviluppo di nuovi farmaci antiepilettici (AEDs) sono fondamentali dato l’alto tasso di pazienti che non rispondono al trattamento. Circa il 30% dei pazienti non sono adeguatamente controllati dalla loro medicazione, la ragione di questo è per lo più sconosciuta e la prescrizione iterativa rimane la norma.
Mentre lavori precedenti hanno provato a migliorare la comprensione della risposta agli AEDs, il focus è stato per lo più sulla specifica farmacocinetica correlata agli enzimi di metabolizzazione e ai trasportatori, omettendo altri fattori genetici che potrebbero essere importanti nel determinare la risposta, come il meccanismo di azione del farmaco e i meccanismi sottostanti la malattia. Tuttavia, concentrarsi su un singolo fattore o biomarker implica importanti limitazioni nell’uso della medicina di precisione. Per raggiungere gli obiettivi della medicina di precisione e supportare la prescrizione ottimizzata nella pratica clinica, si rendono necessari specifici modelli di predizione di risposta ai farmaci, che colleghino direttamente il meccanismo di azione del farmaco alla risposta specifica del paziente.
Per questo scopo, gli autori hanno utilizzato un approccio di ML per integrare set di dati clinici e genetici per predire la risposta a uno specifico AED. In particolare, hanno utilizzato brivaracetam come case study. Brivacetam è un AED il cui meccanismo d’azione consiste nel bloccaggio della proteina di membrana SV2A ed è approvato per il trattamento di crisi focali in pazienti con più di 4 anni di età. Durante la fase III del clinical trial, il 30-40% dei soggetti ha raggiunto l’endpoint primario della riduzione del 450% della frequenza delle crisi. Integrando dati clinici e sequenziamento genomico dei 235 partecipanti in questo studio di fase III, gli autori hanno costruito e confrontato numerosi modelli ML predittivi della risposta a brivaracetam.

Il migliore modello costruito dagli autori predice maggior successo la risposta clinica al farmaco al confronto con modelli basati su dati clinici o genetici da soli. Hanno, inoltre, dimostrato che anche con un campione limitato, integrando dati genetici con dati clinici può informare sulla predizione della risposta al farmaco. Dopo ulteriori validazioni su dati collezionati da uno studio clinico indipendente, gli autori hanno est3ensivamente esplorato il loro modello per ottenere informazioni sui determinanti della risposta al farmaco e identificato varie caratteristiche cliniche e genetiche che predispongono a una povera risposta clinica. Infine, hanno valutato il potenziale dell’impatto del loro modello sul disegno di trial clinici e dimostrato che, aumentando il numero di probabili responders, è possibile ottenere una significativa riduzione del numero campionario da raggiungere.
Questo modello rappresenta il primo modello validato di ML che collega il meccanismo di azione di un farmaco, la genetica, il background clinico e demografico di pazienti con epilessia alla risposta clinica a un farmaco. Per questo, fornisce uno schema per applicare gli approcci ML per la medicina di precisione in distinte aree, tra cui i disordini neurologici. In particolare, estrarre caratteristiche informative da ampi dati genomici è una sfida, ma è rilevante in molte aree. Questo lavoro dimostra che, anche con un campione limitato, integrando i dati genetici con dati clinici per informare la predizione della risposta a un farmaco è possibile quando vengono utilizzati avanzati metodi ML combinati con la conoscenza della letteratura per gestire la grande dimensionalità dei dati genetici. Inoltre, questi modelli hanno il potenziale di utilità nella pratica clinica e in futuri trial clinici. L’integrazione di modalità di dati addizionali, come EEG o imaging, potrebbero ulteriormente migliorare questo modello. In aggiunta, l’abilità di identificare e caratterizzare sottopopolazioni che più probabilmente rispondano a un farmaco, mostra che nel contesto dei disordini neurologici e nello specifico dell’epilessia, è possibile iniziare a pensare in modo più sistematico a una decisione clinica razionale e personalizzata, riducendo il peso della malattia per i pazienti a livello individuale.

Towards realizing the vision of precision medicine: AI based prediction of clinical drug response

Johann de Jong, Ioana Cutcutache, Matthew Page, Sami Elmoufti, Cynthia Dilley, Holger Frohlich and Martin Armstrong

https://academic.oup.com/brain/article/144/6/1738/6178276

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