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Effetti autosomici dipendenti dal sesso sulla progressione clinica della malattia di Alzheimer

Il sesso, sia come fattore endogeno che esogeno che modula la biologia umana, ha un impatto ubiquitario sulla patogenesi di malattie complesse. Evidenza della progressione clinico patologica dipendente dal sesso della malattia di Alzheimer è da poco iniziata a emergere. Al confronto con i maschi, le femmine mostrano manifestazioni di deficit della memoria verbale più tardive, più rapido declino dopo l’insorgenza di malattia e alcune differenze nelle caratteristiche neuropatologiche, come densità degli agglomerati tau. Risultati da studi sul tasso di prevalenza e incidenza sono meno consistenti, anche se spesso le femmine sono riportate avere un più alto tasso di incidenza in età più avanzata e più alta prevalenza. Nonostante alcuni studi abbiano suggerito effetti autosomici dipendenti dal sesso sulla patologia della malattia di Alzheimer, le differenze dipendenti dal sesso in effetti poligenici rimangono da risolvere. Al momento, solo l’apolipoproteina E (APOE e4) è stata trovata avere un impatto differente sull’età d’esordio tra maschi e femmine, nonostante l’evidenza che suggerisce che la malattia di Alzheimer sia altamente poligenica, con un’ereditabilità fino al 79%. Data l’esigenza di comprendere maggiormente le differenze dovute al sesso nella malattia di Alzheimer, gli autori si sono proposti di investigare se esista un rischio genetico dipendente dal sesso nel processo patologico della malattia di Alzheimer.
Questo effetto del sesso è particolarmente problematico per la predizione di malattia basata su effetti poligenici. Aggregando i pesi stimati di polimorfismi di un singolo nucleotide (SNPs) da studi di associazione genomica, gli score poligenici sono stati usati per contribuire in numerose funzioni cliniche, come la predizione di malattia, la stratificazione del rischio, l’arricchimento di trial clinici e per facilitare lo screening di malattia. Tuttavia, poiché la pratica standard negli studi di associazione genomica è di trattare il sesso come un fattore di confondimento per effetti autosomici, le basi degli score poligenici e il rischio stimato mancano degli effetti dipendenti dal sesso. Data la complessità dei moderati effetti del sesso sull’eziologia di malattia, applicare score poligenici indipendenti dal sesso può produrre una quantificazione del rischio sostanzialmente falsata. Questi score possono sottostimare il rischio genetico di malattia di Alzheimer per le femmine, dato che APOE e4, uno dei meglio stabiliti fattori di rischio per la malattia di Alzheimer, ha più forti effetti sull’esordio di malattia nelle femmine rispetto ai maschi. Dato il sempre maggiore utilizzo degli effetti poligenici di APOE come biomarker per la malattia di Alzheimer, comprendere gli effetti poligenici dipendenti dal sesso nella malattia di Alzheimer è imperativo per la loro applicazione in contesti clinici.
Per investigare se esistano effetti poligenici dipendenti dal sesso oltre ad APOE, gli autori hanno disegnato uno studio crossover dal quale hanno derivato gli score poligenici da studi di associazione genomica su maschi e femmine in una coorte training (Alzheimer’s Disease Genetic Consortium, ADGC, n = 17 855) e poi applicato ciascun peso di regressione sesso dipendente sia a maschi che femmine di coorti indipendenti (National Alzheimer’s Coordinate Center cohort, NACC, n = 6076; Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project, ROSMAP, n = 599) per determinare se ci fosse una performance differente del predire la malattia di Alzheimer. Importante, dato che le differenze del sesso sull’esordio della malattia di Alzheimer possono essere il risultato conclusivo di interazioni tra processi patologici e resilienza cognitiva, gli autori hanno focalizzato la loro validazione della performance predittiva su differenti aspetti della malattia di Alzheimer, quali l’età d’esordio, il declino cognitivo e i reperti neuropatologici.

Modellando il decorso di malattia come tempo dall’esordio clinico, l’approccio di rischio poligenico ha rivelato effetti autosomici dipendenti dal sesso nella malattia di Alzheimer dopo la correzione per APOE. Il rischio poligenico accoppiato per sesso ha mostrato una migliore predizione sia per l’età d’esordio clinico che per le manifestazioni neuropatologiche, al confronto con il rischio poligenico non accoppiato per sesso, implicando che i fattori di rischio genetico differiscono tra maschi e femmine. Queste evidenze hanno implicazioni non solo per l’eziologia della malattia di Alzheimer, ma offrono anche un nuovo approccio per esaminare le differenze date dal sesso nel rischio genetico.
Molti dei geni evidenziati dalle analisi erano stati precedentemente implicati nella malattia di Alzheimer. Tuttavia, le analisi hanno rivelato una complessa dipendenza dal sesso tra il genoma. Loci quali BIN1, MS4A6A, DNAJA2 e FERMt2 contribuiscono a un più alto rischio nel sesso femminile, rispetto al maschile. Precedenti studi di associazione genomica avevano identificato BIN1 e MS4A6A come loci di rischio per la malattia di Alzheimer, ma questi risultati indicano che i loro effetti possano essere dipendenti dal sesso. Studi sperimentali hanno trovato che FERMT2 è associato alla deposizione di amiloide mentre DNAJA2 interagisce con l’aggregazione della proteina tau. Quando queste differenze di rischio poligenico sono state aggregate, la dipendenza dal sesso dei fattori genetici è emersa, indicando che esistono vie patogenetiche divergenti tra maschi e femmine.
In aggiunta alla patogenesi della malattia di Alzheimer, queste analisi crossover hanno anche evidenziato un importante aspetto del modellamento del rischio genetico: il tempo. La malattia di Alzheimer è una patologia insidiosa e progressiva. I risultati di questo studio suggeriscono che il modellamento esplicito del tempo di esordio clinico di malattia usando analisi di sopravvivenza si rende necessario per rivelare gli effetti dipendenti dal sesso nei segnali poligenici. Considerando che una differenza chiava tra maschi e femmine riguardo la malattia di Alzheimer è il decorso temporale di malattia, gli effetti poligenici dipendenti dal sesso potrebbero ampiamente modularne il decorso temporale.
Intanto, dato che il fattore di rischio poligenomico prede esplicitamente in considerazione l’età di insorgenza, fattori che influiscono sulla determinazione dell’età d’esordio hanno anche un impatto sulle performance predittive dello stesso. Data la natura insidiosa dell’esordio della malattia di Alzheimer, questo è spesso difficile da stabilire. Le differenze nel sesso possono anche essere il risultato finale di complesse interazioni tra l’accumulo di neuropatologie e riserva cognitiva. Questa limitazione sottolinea ulteriormente la necessità di validazione non solo per la predizione dell’età di insorgenza, ma anche per altri parametri correlati ai processi della malattia di Alzheimer. Gli autori hanno validato il rischio poligenetico dipendente dal sesso per età di insorgenza di malattia, declino cognitivo e reperti neuropatologici. Questi risultati mostrano che gli effetti autosomici dipendenti dal sesso esistono in multipli domini della progressione della malattia di Alzheimer.

Sex-dependent autosomal effects on clinical progression of Alzheimer’s disease

Chun Chieh Fan, Sarah J. Banks, Wesley K. Thompson, Chi-Hua Chen, Linda K. McEvoy, Chin Hong Tan, Walter Kukull, David A. Bennett, Lindsay A. Farrer, Richard Mayeux, Gerard D. Schellenberg, Ole A. Andreassen, Rahul Desikan and Anders M. Dale

https://academic.oup.com/brain/article/143/7/2272/5863662

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