Un modello basato sui biomarker per la predizione dello sviluppo di demenza in soggetti con deficit cognitivo lieve

Soggetti con deficit cognitivo lieve (mild cognitive impairment - MCI) possiedono un aumentato rischio di demenza, nella maggior parte dei casi dovuta a malattia di Alzheimer. Approssimativamente la metà degli individui con MCI sviluppa demenza nel corso di 3 anni. L’altra metà rimane stabile o ritorna a un normale livello cognitivo. Come risultato, questi individui vivono nell’incertezza per un lungo periodo di tempo. In un lavoro precedente sulla comunicazione della diagnosi, persone con MCI hanno indicato che preferiscono ricevere più informazioni riguardanti il decorso futuro della loro patologia. Test diagnostici, come RM e misura dei biomarkers nel liquido cefalorachidiano (LCR), potrebbero aiutare a stabilire una prognosi più accurata.
Linee guida per il MCI fornite dall’American Academy of Neurology riconoscono che la ricerca di biomarker per la malattia di Alzheimer è un campo in rapido movimento e che l’evidenza di biomarker nel MCI potrebbe essere particolarmente importante per la prognosi. Allo stesso tempo, queste linee guida affermano che i biormarker non sono ancora pronti per l’applicazione clinica. Nonostante l’abbondante letteratura che mostra il valore prognostico dei biomarker del LCR e della RM a livello di gruppo, questi studi non permettono la traslazione diretta a livello individuale. Per esempio, il valore prognostico dei biomarker potrebbe essere influenzato da caratteristiche come età, sesso e stato cognitivo. Per ricavare il massimo delle informazioni da ciascun biomarker, i risultati dovrebbero essere interpretati nel contesto di queste caratteristiche. Tuttavia, queste caratteristiche sono spesso omesse nella ricerca prognostica. Inoltre, mancano raccomandazioni su come gestire risultati contrastanti e borderline. In questo contesto, il National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA) ha definito un framework di ricerca per la malattia di Alzheimer come un costrutto biologico. Il framework di ricerca propone di utilizzare biomarker per amiloide, tau e neuro degenerazione (ATN) per classificare i pazienti. Per il MCI, non si conosce come l’uso di questo framework possa dare delle informazioni per la predizione.
In un lavoro precedente, gli autori, hanno ideato un modello prognostico basato sui biomarker che permette di predire il rischio a livello individuale. Questi modelli, basati su una coorte omogenea proveniente da un unico centro, hanno fornito la probabilità di progressione ad Alzheimer dalla demenza nel corso di 1 o 3 anni di follow up per ciascun valore dei biomarker. Per entrare con successo nella pratica clinica, tuttavia, la generalizzazione deve essere mostrata attraverso una validazione estensiva esterna. Un prerequisito per la generalizzazione è che i modelli siano in grado di gestire i diversi metodi di misurazione dei biomarker e che siano validi per differenti coorti. Prendendo il modello precedente come punto di partenza, l’obiettivo di questo studio è stato quello di stabilire modelli di predizione solidi e generalizzabili.

Sono stati inclusi soggetti con MCI provenienti da coorti multicentriche europee e nordamericane. I criteri di inclusione sono stati una diagnosi alla baseline di MCI, almeno 6 mesi di follow up e la possibilità di essere sottoposti a valutazioni con Mini-Mental State Examination (MMSE), RM e biomarker del LCR. L’endpoint primario è stato la progressione clinica verso qualsiasi tipo di demenza. Sono state valutate le performance di modelli di rischio precedenti: un modello demografico, un modello per il volume ippocampale e uno per i biomarker del LCR. Sono stati valutati tra le diverse coorti, incorporando differenti metodi di misurazione dei biomarker. I modelli sono stati poi aggiornati re-estimando i parametri con e senza l’effetto centro-specifico. Questo ha condotto a un modello che combina markers per la deposizione di amiloide, taupatia e ATN.
Sono stati inclusi 2611 pazienti con MCI, di cui 1007 sono progrediti a demenza. Il modello demografico, il modello del volume ippocampale e dei biomarker del LCR hanno presentato una adeguata performance prognostica attraverso le diverse coorti e sono risultati essere ben calibrati. Il nuovo modello ATN ha presentato le performance migliori.

Gli autori hanno, quindi, costruito e validato un modello basato sui biomarker, che include un modello per l’ATN, per fornire predizioni per la demenza in individui con MCI. Hanno mostrato che questo modello ha una forte validità esterna in svariate coorti. Inoltre, il modello ospita diversi modi di testare i biomarker, cosa che aumenta ulteriormente la sua generalizzazione. Questo modello può essere usato per estrarre informazioni prognostiche individuali da test effettuati in un set up clinico.
Questo lavoro ha importanti implicazioni cliniche. Nella pratica clinica, infatti, la comunicazione del rischio di progressione a demenza per soggetti con MCI è osservata solo raramente e, se comunicato è fornito per lo più come una media di gruppo. Ciò significa per un individuo il rischio di progressione a demenza è del 50%. Con la disponibilità dei risultati dei biomarker, questa situazione 50-50 non è vera per la maggior parte dei soggetti. Con livelli anormali di biomarker, il rischio di progressione potrebbe essere superiore al 50%, mentre con valori normali potrebbe essere molto inferiore al 50%, cosa che potrebbe fornire rassicurazione. Con questo modello la prognosi a livello individuale può essere stimata in base alle caratteristiche dei pazienti. Questo modello è facile da usare e un calcolatore (un semplice foglio di calcolo Microsoft Excel) può essere fornito dagli autori su richiesta.
Ad esempio, per una donna di 62 anni con MCI e MMSE di 26, senza i risultati dei biomarker la probabilità di progressione a demenza è dell’11% a 1 anno, del 39% a 3 anno e del 57% a 5. Con la disponibilità dei biomarker (beta amiloide di 25, tau fosforilata di 90 e volume ippocampale di 6), la probabilità di progressione cambia a 40% a un anno, 88% a 3 e 97% a 5.
In contrasto, per un uomo di 62 anni con MCI e MMSE di 29, senza i risultati dei biomarker la probabilità di progressione a demenza è del 7% a 1 anno, del 26% a 3 anno e del 40% a 5. Con la disponibilità dei biomarker (beta amiloide di 1264, tau fosforilata di 12 e volume ippocampale di 9), la probabilità di progressione cambia a 1% a un anno, 5% a 3 e 8% a 5.
In conclusione, questo modello potrebbe facilitare una diagnosi più accurata e con migliore tempistica, cosa di grande importanza a livello individuale, anche in assenza di terapie specifiche, considerando questo come punto di partenza per pianificare il percorso di assistenza.

Biomarker-based prognosis for people with mild cognitive impairment (ABIDE): a modelling study

Ingrid S van Maurik, Stephanie J Vos, Isabelle Bos, Femke H Bouwman, Charlotte E Teunissen, Philip Scheltens, Frederik Barkhof, Lutz Frolich, Johannes Kornhuber, Jens Wiltfang, Wolfgang Maier, Oliver Peters, Eckart Rüther, Flavio Nobili, Giovanni B Frisoni, Luiza Spiru, Yvonne Freund-Levi, Asa K Wallin, Harald Hampel, Hilkka Soininen, Magda Tsolaki, Frans Verhey, Iwona Kłoszewska, Patrizia Mecocci, Bruno Vellas, Simon Lovestone, Samantha Galluzzi, Sanna-Kaisa Herukka, Isabel Santana, Ines Baldeiras, Alexandre de Mendonca, Dina Silva, Gael Chetelat, Stephanie Egret, Sebastian Palmqvist, Oskar Hansson, Pieter Jelle Visser, Johannes Berkhof, Wiesje M van der Flier, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30283-2/fulltext