Sicurezza ed efficacia della stimolazione del ganglio sfenopalatino nella cefalea a grappolo cronica

La cefalea a grappolo è una cefalgia autonomica trigeminale. Presenta un sottotipo episodico, nel quale i pazienti presentano almeno 3 mesi liberi da attacchi e senza trattamento per un periodo di 12 mesi, e un sottotipo cronico, nel quale i pazienti non presentano questa interruzione del trattamento. Gli attacchi acuti della cefalea a grappolo possono avvenire tipicamente ogni 2 giorni fino a 8 volte a giorno, in associazione a sintomi autonomici craniali ipsilaterali al dolore. Approssimativamente il 20% dei pazienti con cefalea a grappolo presenta il sottotipo cronico. Gli attacchi acuti possono insorgere a intervalli regolari, inclusi attacchi che, di frequente, svegliano il paziente durante il sonno. Da notare che gli attacchi della cefalea a grappolo sono considerati essere il peggior dolore che un essere umano possa sperimentare.
I pazienti affetti necessitano di opzioni terapeutiche sia preventive che per l’attacco acuto. Le opzioni per il trattamento dell’attacco acuto comprendono triptani, agonisti per il recettore della serotonina e ossigeno per via inalatoria. I triptani presentano controindicazioni cardiovascolari che sono importanti nell’approccio alla cefalea a grappolo, in quanto colpisce tre volte più gli uomini rispetto alle donne ed è comune in soggetti con 50 o più anni di età e con una storia di fumo di sigaretta. Il fondamento del trattamento profilattico nella cefalea a grappolo è un’alta dose di verapamil (fino a 960 mg al giorno), che possiede ben riconosciuti effetti collaterali, tra cui aritmie cardiache. Approcci di neuromodulazione non invasiva per la cefalea a grappolo sono stati sviluppati nella forma di stimolazione non invasiva del nervo vago, ma questo trattamento non è stato efficacie in pazienti affetti dalla forma cronica in due studi separati. Approcci di neuromodulazione invasiva, come la stimolazione del nervo occipitale, sono stati utilizzati con qualche efficacia, ma non sono disponibili dati provenienti da trial controllati. La stimolazione cerebrale profonda è stata anche applicata per la cefalea a grappolo cronica, con i pazienti che hanno accettato i rischi di un intervento invasivo per evitare futuri attacchi.
Un’importante componente della patofisiologia dell’attacco acuto di cefalea a grappolo è l’attivazione del riflesso trigeminale autonomico, responsabile delle caratteristiche autonomiche craniali, quali lacrimazione, rossore congiuntivale, congestione nasale e edema periorbitale. Il percorso di uscita di questi sintomi attraversa il nervo facciale e fa sinapsi nel ganglio sfenopalatino, localizzato nella fossa pterigopalatina. Sulla base di questa anatomia e sull’esperienza clinica, il ganglio sfenopalatino è stato postulato essere un bersaglio terapeutico e uno stimolatore di questo ganglio è stato quindi sviluppato e studiato. Nel primo trial di fase 2, che ha incluso 32 pazienti affetti da cefalea a grappolo cronica, lo stimolatore è stato confrontato con uno sham senza stimolazione e con una stimolazione subpercettibile con un design crossover randomizzato. Nel gruppo con stimolazione, il sollievo dal dolore a 15 minuti è stato sperimentato del 67% degli attacchi, al confronto con il 7% sia nel gruppo sham che nel gruppo con stimolo subpercettibile. Il 36% dei partecipanti del gruppo di stimolazione reale ha anche riportato il 50% o più di riduzione della frequenza degli attacchi. Tuttavia, questo studio è stato limitato dalla bassa numerosità campionaria e dall’uso di uno sham senza percezione.
Basandosi su questo studio precedente, gli autori si sono posti l’obiettivo di stabilire la sicurezza e l’efficacia della neurostimolazione del ganglio sfenopalatino per il trattamento acuto degli attacchi in pazienti con cefalea a grappolo cronica in un trial con migliore mascheramento.

Gli autori hanno disegnato uno studio randomizzato, con controllo placebo, in gruppi paralleli, in doppio cieco, per valutare l’efficacia e la sicurezza in 21 centri per la cefalea negli USA. Sono stati reclutati pazienti con 22 o più anni con cefalea a grappolo cronica, che riportavano un minimo di quattro attacchi alla settimana non controllati con successo dal trattamento preventivo. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) attraverso una procedura di randomizzazione on line alla stimolazione del ganglio sfenopalatino o al gruppo placebo con una stimolazione elettrica cutanea. I pazienti, il valutatore clinico e il chirurgo erano mascherati per il gruppo assegnato. L’endopoint di efficacia primario è stato la differenza tra i gruppi nella proporzione dell’attenuazione del dolore dato dall’attacco di celafalee a 15 minuti dopo l’inizio della stimolazione senza l’uso di farmaci per il trattamento acuto.
Tra luglio 2014 e febbraio 2017 sono stati arruolati 93 pazienti, dei quali 45 sono stati assegnati in modo randomizzato al gruppo di stimolazione del ganglio sfenopalatino e 48 al gruppo controllo. La proporzione degli attacchi nei quali veniva sperimentato sollievo dal dolore a 15 minuti nel gruppo di stimolazione è stata del 62,46% e del 38,87% nel gruppo controllo. Sono stati riportati nove eventi avversi seri. Tre di questi erano correlati alla procedura di impianto (aspirazione durante l’intubazione, nausea e vomito, danno venoso). Un quarto evento era un’infezione attribuita sia al dispositivo di stimolazione che alla procedura di impianto. Gli altri cinque erano indipendenti.

Gli autori hanno, quindi, mostrato che la stimolazione del ganglio sfenopalatino in pazienti affetti da cefalea a grappolo cronica allevia gli attacchi acuti in 15 minuti in modo significativamente maggiore rispetto alla stimolazione sham. Analisi complementari hanno fornito evidenza che più pazienti hanno sperimentato sollievo e libertà dal dolore a 15 minuti e sollievo dal dolore prolungato a un’ora dopo almeno il 50% degli attacchi con la stimolazione del ganglio sfenopalatino che con lo sham. Anche se questo trial non è stato disegnato come studio preventivo, le analisi post-hoc hanno fornito una debole evidenza che un numero maggiore di pazienti nel gruppo di stimolazione reale hanno presentato una riduzione della frequenza media settimanale di cefalea a grappolo ipsilaterale di almeno il 75%. Complessivamente, gli eventi avversi sono stati consistenti con dati provenienti dal precedente trial di fase 2 e non si sono registrati seri eventi avversi inaspettati. Il dispositivo è stato generalmente ben tollerato. Queste evidenze, suggeriscono, quindi, che la stimolazione del ganglio sfenopalatino possa essere una potenziale opzione terapeutica per la cefalea a grappolo cronica.
Gli approcci di neuromodulazione sono costosi al confronto con gli approcci farmacologici. Tuttavia, i partecipanti in questo studio erano pazienti per i quali i precedenti trattamenti farmacologici non avevano ottenuto successo, pertanto, la questione è discutibile. Uno studio sui registri europei ha mostrato una riduzione del 50% nel costo del trattamento acuto e una riduzione del 40% nei costi dei trattamenti preventivi quando la stimolazione del ganglio sfenopalatino veniva applicata per un periodo di un anno.
Dato che i risultati positivi sono persistiti nella maggior parte dei pazienti fino a 2 anni, sembra probabile che la stimolazione del ganglio sfenopalatino si possa provare essere costo effettiva nel medio termine. Altri dati sull’uso, unito all’esperienza clinica della stimolazione del ganglio sfenopalatino potrà permettere la definizione del suo ruolo nel trattamento della cefalea a grappolo.

Safety and efficacy of sphenopalatine ganglion stimulation for chronic cluster headache: a double-blind, randomized controlled trial

Peter J Goadsby, Soma Sahai-Srivastava, Eric J Kezirian, Anne H Calhoun, David C Matthews, Peter J McAllister, Peter D Costantino, Deborah I Friedman, John R Zuniga, Laszlo L Mechtler, Saurin R Popat, Ali R Rezai, David W Dodick

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30322-9/fulltext